《烃化反应修》PPT课件.ppt

第二章烃化反应,烃化反应,烃化剂：RX、Me2SO4、芳磺酸酯和其它酯类、ROH、醚类、烯烃类、甲醛等。,机理：多为亲核取代反应。,在药物合成中的应用：,抗菌药克霉唑,回流1h,咪唑,5060,115,45,90100,50,2.1氧原子上的烃化反应,2.1.1醇的O烃化,烃化剂：卤代烃、芳基磺酸酯、环氧乙烷、烯烃等,与卤代烃RX反应,B：Na、NaH、NaOH等,Williamson合成,1.活性：,若卤代烃的活性不够强，加入适量的KI有利于烃化反应。,SN2,2.反应机理：SN2、SN1,SN1,3.影响因素：,烃化剂的结构：SN2机理的立体效应影响较大。特别是卤代烃的立体位阻。SN1机理的碳正离子的稳定性起决定作用。,该反应不能在强碱条件下进行。,如何制备二叔丁醚？,由于Cl与苯环共轭，不活泼，不易反应，若苯环邻对位有吸电子基，能增强Cl的活性。,抗组胺药苯海拉明,醇的结构：,如何制备？,烯烃次卤酸,50、1h,改进的Williamson合成,质子溶剂会与RO发生溶剂化作用，降低的RO亲核活性。采用非质子极性溶剂。,碱和溶剂：碱使ROH转化为RO，能增强醇的活性。,TsOR活性较高，TsO是很好的离去基团。常用于引入分子量较大的烃基。,与芳磺酸酯反应,环氧乙烷为烃化剂,酸催化：两种开环方式。,R为给电子基：,R为吸电子基：,碱催化：,位阻原因,注意：反应时，醇须过量，否则会发生聚合反应。,90,25,75,烯烃为烃化剂,若烯烃结构中的-位有羰基、氰基、羧基和酯基等吸电子功能基时，烯键的活性增大，易与具有活性氢原子的化合物进行加成，得到相应的烃化产物。,其它烃化剂,1甲基3对甲苯基三氮烯,2.1.2酚的O烃化,反应条件：采用氢氧化钠或碳酸钠(钾)作去酸剂，不必使用金属钠或醇钠。溶剂：水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯。待反应液接近中性时反应即基本完成。,卤代烃为烃化剂,7986,回流6小时,CH3I价格较贵。,硫酸二甲酯为烃化剂,MeOSO2OMe：活性高，价格便宜，沸点较高，可在高温下进行，但有毒。,重氮甲烷为烃化剂,CH2N2：易爆炸，有剧毒，需现制现用。,性质：亲核性，对酸性化合物特敏感，易质子化生成极不稳定的重氮盐，是最理想的甲基化试剂。,适用于酚羟基和羧羟基氧原子上的烃化。,醇与DCC(二环己基碳二亚胺),100,适用于酚羟基和伯醇的反应。,烷氧磷盐：,位阻及螯合对烃化的影响,解决方法：1.使用强碱NaH或RLi在极性非质子溶剂中进行烃化。2.硫酸二甲酯/碳酸钾，以干燥丙酮为溶剂。,2.1.3OH的保护,保护基具备以下几点：,1.容易引入（条件温和）；,2.与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应条件，而不反应；,3.可在不损及分子其余部分的条件下除去，而且对反应物分子不起其它作用。,缺点：增加额外的反应步骤，产率降低。,OH：活性基，在反应中易破坏金属有机试剂及还原剂中的LiAlH4等，伯醇、仲醇中的羟基易被氧化，酸酐、酰卤等将羟基酰化。,保护方法：将羟基生成醚类衍生物及生成缩醛或酯的方法加以保护。,2.2氮原子上的烃化反应,2.2.1氨及脂肪胺的N-烃化反应,烃化剂：RX、R2SO4。,由于原料配比，反应溶剂、添加的盐类以及卤烷烃的结构不同，影响反应速度或生成产物。,40,伯胺（RNH2）的制备,1.Gabriel合成,高温,2.环六亚甲基四胺(乌洛托品),：碱性,3.由苄胺制备,4.还原烃化,注意：氨要过量。,适用于5个碳原子以上的脂肪醛。,仲胺（R2NH）的制备,1.利用立体位阻较大的仲卤代烃与胺反应。,2.用磺酰卤（或磺酸酐）制备,水解,3.用亚磷酸二酯制备,4.还原烃化,叔胺（R3N）的制备,1.由仲胺制备,2.还原烃化,甲醛的活性大，位阻小，反应容易进行。对于酮，由于其空间位阻大，影响产物的产率。,2.2.2芳香胺及杂环胺的N-烃化反应,芳香胺的制备,1.芳香仲胺的制备,Ullmann反应,Schiffs碱,2.芳香叔胺的制备,还原烃化法,杂环胺的制备,氨基在氮原子的邻、对位时，碱性较弱。,2.3.1傅克烷基化反应,在路易斯酸的催化下，芳环上引入烃基的反应。,烃化剂：卤代烃、醇、醚、烯等。,催化剂：路易斯酸、质子酸。,冠脉扩张药哌克昔林(Perhexiline，)的中间体二苯酮,10,2.3碳原子上的烃化反应,反应机理,无水AlCl3,2428,镇痛药延胡索乙素的中间体,影响因素：,(1).芳环的结构,环上有给电子取代基，有利于烃化反应；,环上有吸电子取代基，不易发生烃化反应；,缺点：由于初生成的烷基苯比未取代的原料更容易发生烷基化反应，因此反应不易停留在单取代阶段，而是进一步形成多取代产物，难于分离提纯，为了尽量减少多取代产物的形成，往往加入大大过量的芳烃和采用较低的反应温度。,烃化剂RX的活性取决于R的结构和X的性质。,(2).烃化剂的结构,RFRClRBrRI,R相同时，RX的活性次序：,卤原子相同，R不同时，其活性次序为：,(3).催化剂,路易斯酸：AlBr3AlCl3SbCl5FeCl3SnCl4TiCl4ZnCl2质子酸：HFH2SO4P2O5H3PO4,1.无水AlCl3：活性强，价格便宜。但不能催化多电子的芳杂环如呋喃、噻吩等、含醚基，烯丙基的芳环烃化反应。,注意：,2.无水AlCl3催化醇时量要多，因为醇与之发生反应。,3.烯、醇的催化常用BF3、HF。,烃基的异构化,当使用三个或三个以上的直链卤代烃、烯烃、醇为烷基化试剂时，会发生碳链异构现象。,影响因素：温度，催化剂的活性、用量，烃化剂的结构。,烃基的定位,苯环上有给电子取代基，取代位置在邻、对位。,苯环上有吸电子取代基，取代位置在间位。,傅克烷基化反应的定位在低温、低浓度、弱催化剂以及反应时间较短的情况下，烃基进入的位置遵循亲电取代反应规律。但如不在上述条件，烃基进入的位置往往缺乏规律。,烷基化反应是一个可逆反应，烷基可从一个分子转移到另一个分子，或在苯核上从一个位置转移到另一位置。因此烷基化反应可在动力学控制下，或在热力学控制下，得到不同的产品。温和的反应条件，有利于动力学控制的产品的形成。,80100,其它卤化剂：环氧乙烷、甲醛、多卤代烃。,2.3.2炔烃的烃化,CH的解离度小，sp3、sp2、sp杂化的碳原子形成的CH的酸度不同。sp杂化的碳原子形成的CH的酸性最强。,1.RX：需采用位无侧链伯卤代烃，纯RBr；,烃化剂：硫酸二烷基酯、RX,反应条件：无水条件。,2.硫酸二烷基酯,格氏试剂一般以乙醚为溶剂。,2.3.3烯丙位、苄位的C烃化,由于Z的诱导效应或共轭效应，能稳定碳阴离子。,Z：羰基、硝基、氰基、乙炔基、烯基、酯基、芳环等。,在强碱作用下能形成碳负离子。,强碱：NaNH2；醇钠；,C-离子的形成：1.邻位基团的影响；2.外界条件。,二异丙胺基锂（LDA），强碱，有较大的空间位阻，选择性好。,2.3.4羰基化合物的位C烃化,1.活泼亚甲基化合物的C烃化,吸电子基团越强，则亚甲基上的H的酸性越大。,酮酸、丙二酸不稳定，易脱出二氧化碳生成酮及各种羧酸。,常见的烃化剂为苄卤、烯丙基卤化物、伯卤代烃及伯醇磺酸酯。为什么仲卤代烃，叔卤代烃很少作为烃化剂？,溶剂的影响：。,极性非质子溶剂既有利于碳负离子的离解，又不影响负电荷的活性，可大大提高反应速率。,DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸胺等。,碱：醇钠（EtONa、t-BuOK、i-PrONa、NaH），二乙丙氨基锂。,可引入两个烃基。,1.引入两个不同的伯烃基先引入较大的伯烃基，后引入较小的伯烃基；,2.引入一个伯烃基，一个仲烃基先引入伯烃基，再仲烃基；,3.引入两个仲烃基空间位阻大，产率低。,2.醛、酮、羧酸衍生物的C烃化,酮:,酸性弱，需强碱形成碳负离子，但选择性差。,动力学控制：涉及化学反应速率问题；,热力学控制：涉及化学反应平衡即稳定性问题。,热力学控制产物,动力学控制产物,热力学控制条件：质子溶剂，酮过量；,动力学控制条件：低温、强碱，非质子溶剂，酮不过量。,-78,25,提高不对称酮的选择性的方法：,1.少取代烯醇负离子可用不对称酮与高位阻的碱作用制得。,2.高取代的烯醇负离子可由三甲基硅醚在氨基钠作用下制得。,醛:烃化时，容易发生羟醛缩合反应，应用较少。,酯:氢的活性较醛、酮弱，但用二烃基胺类的碱反应时，可转化为相应的负碳离子。,-33,-33,写出下列酮式结构的可能烯醇盐结构，哪一种是稳定结构，哪一种是动力学控制的优势结构？,3.烯胺的C烃化,两可亲核试剂,除水：TiCl4作用脱水剂或恒沸蒸馏法。,也可采用N-三甲基硅烷胺与羰基化合物反应：,水解,烯胺烃化的优点：1.不需碱性催化，可避免由于碱性催化剂所引起的自身缩合等副反应。,2.不对称酮烃化时能区域选择性地发生在少取代的碳上，而碱催化烃化一般得到混合物。,2.3.5相转移烃化反应,两种反应物分别处于两种不相溶地的溶液中时，彼此不能反应，但加入相转移催化剂，由于它的作用，反应立即迅速进行。,相转移催化剂的作用：使反应物从一相转移到另一相，与该相中的另一反应物作用得到产物。,有机相,水相,有机相,水相,常见的相转移催化剂：,季胺盐、季磷盐、季砷盐、冠醚、,2.3.6有机金属化合物在C-烃化中的应用,1.格式试剂(RMgX),制备：RXMgRMgX乙醚为溶剂,性质：1）与含活性质子的物质反应,2）与卤代烃反应,3）与羰基化合物反应,2.Wurtz反应,3.有机锂化合物,1.以丙二酸为原料合成：,合成题：,2.以乙酰乙酸乙