肝脏生物化学.ppt

第十七章肝脏生物化学,第一节肝脏在物质代谢中的作用（略）,第二节肝的生物转化作用,一.生物转化作用（biotransformation）的概念机体生命活动过程中体内常常出现一些非营养物质，如外界进入体内的化学药物、食品添加剂、环境化学污染等。体内代谢产生的胆红素、胺等。它们不能氧化产能，也不能作为建造细胞的成分。于是，肝脏对它们进行了一定的化学转变，使之极性增加，水溶性增加，容易从胆道或肾脏排出。同时药物或毒物的药理作用或毒理作用就降低或消失，将肝脏进行的这一化学转变过程称为生物转化。,一般情况是：药物或毒物，经肝脏生物转化作用后，其药理作用或毒理作用就降低或消失。因此，可以认为，肝脏生物转化作用具有解毒作用。但不是绝对的，个别物质经肝生物转化作用后水溶性反而下降，毒性增强。因此，不能简单的称生物转化作用就是解毒作用（ditoxification）。,二.生物转化反应类型：有两相反应（一）第一相反应：包括氧化、还原、水解反应1.氧化反应：（1）加单氧酶催化的氧化反应（monooxygenase）RH+O2+NADPH+H+ROH+H2O+NADP+多数药物或毒物的生物转化都是通过这个反应进行,加单氧酶（羟化酶）（混合功能氧化酶）,（2）单胺氧化酶（monoamineoxidase）:AA脱羧基作用及肠腐作用产生的胺R-CH2-NH2+O2+H2OR-CHO+NH3+H2O2(胺)（醛）R-COOH,H2O,2H,单胺氧化酶,（3）脱氢酶类主要有醇脱氢酶（alcoholdehydrogenase.ADH）及醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase.ALDH）催化的氧化反应CH3-CH2-OHCH3-CHOCH3-COOH（乙醇）（乙醛）（乙酸）乙酰CoATAC(酒醉：（1）ADH、ALDH活性均低（2）仅只ALDH活性降低（3）乙醇饮入过多，会导致肝细胞氧化体系受损害),ADH,NAD+,NADH+H+,ALDH,H2O,2H,2.还原反应：主要有硝基还原及偶氮还原（p416）（1）硝基还原：R-NO2R-NOR-NH2（2）偶氮还原R-N=N-RR-NH-NH-RR-NH2+R-NH2,2H,H2O,22H,H2O,2H,2H,3.水解反应主要有酯酶（esterase）、酰胺酶（amidase）、糖苷酶催化的水解反应如乙酰水杨酸水杨酸羟基水杨酸结合反应,酯酶,乙酸,（二）第二相反应结合反应有的物质经第一相反应后极性增加不明显，还需经第二相结合反应，结合上一个极性强的化学基团后，极性才明显增加。也有的物质，一开始就进行结合反应。结合的极性强的化学基团有：葡糖糖醛酸基（GA，glucuronicacid,它是由UDPGA来提供）、硫酸基（由PAPS提供）、乙酰基（由乙酰CoA提供）、谷胱甘肽（GSH）、甲基（由SAM提供）、甘氨酸等,胆红素+UDPGA葡萄糖醛酸胆红素+UDP(脂溶性)(水溶性)雌酮+PAPS雌酮硫酸酯+PAP(脂溶性)(水溶性)异烟肼+乙酰CoA乙酰异烟肼+CoA磺胺+乙酰CoAN-乙酰硫胺+CoA苯甲酸苯甲酰CoA马尿酸+CoA,GA转移酶,CoA-SH,甘AA,三.影响生物转化的因素1.年龄：年岁太小（刚出生）、肝功发育不健全，肝生物转化功能弱；年岁太大，肝血流量下降，肝生物转化能力弱。2.性别：女性的生物转化能力比男性强3.饮食营养：食入蛋白质多，饮酒多，能诱导肝脏生物转化增强4.肝脏功能状态：肝实质（肝细胞）损害，（如肝硬化、肝炎等）肝功受损，生物转化能力下降。因此，慢性肝病病人不宜服用大量药物,5.遗传因素：基因突变、基因多态性，会导致个体间生物转化相关酶类的差异，个体间生物转化能力也出现差异6.化学物质的诱导作用：（1）苯巴比妥能诱导加单氧酶活性（2）烧烤食物、萝卜等能诱导加单氧酶，而食物中黄酮类物质则能抑制加单氧酶活性,第三节胆汁酸代谢,一.胆汁酸概念（分类）胆汁酸（bileacid）：包括初级胆汁酸及次级胆汁酸,初级胆汁酸（primarybileacid）:由胆固醇在肝细胞内转变生成，包括：初级游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸初级结合胆汁酸：由初级游离胆汁酸分别与甘AA及牛磺酸结合生成。包括：甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸（p421）,次级胆汁酸（secondarybileacid）：由初级胆汁酸在肠道内转变生成，包括：次级游离胆汁酸：脱氧胆酸、石胆酸次级结合胆汁酸：由脱氧胆酸、石胆酸分别与甘AA、牛磺酸结合而成。(P421)其中，初级结合胆汁酸是最主要组分，它占胆汁酸总量的90%以上。,二.胆汁酸的生成（一）初级胆汁酸的生成：肝细胞内，以胆固醇为原料，在7-羟化酶等的催化下，经一系列复杂反应后，生成了胆酸及鹅脱氧胆酸，然后再分别与甘氨酸、牛磺酸进行结合反应，生成了甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸，这四种初级结合胆汁酸占胆汁酸组分总量的90%以上其中，7-羟化酶（7-hydroxylase）是胆汁酸合成过程限速酶。肝脏中胆汁酸含量对7-羟化酶及HMG-CoA还原酶起负反馈调节作用。,（二）次级胆汁酸的生成：初级结合胆汁酸排入肠道后，在肠道细菌的作用下，脱去结合的甘AA，牛磺酸，同时7位脱羟基，于是生成了次级游离胆汁酸：脱氧胆酸及石胆酸等。其量较少，其中的大部分随粪便排出体外，极少量吸收转运至肝脏再分别与甘AA，牛磺酸结合生成次级结合胆汁酸。,三.胆汁酸的生理功用（一）促进脂类物质的消化吸收：胆汁酸分子呈椅形结构（p422），极性基团-COOH、-OH在椅形结构的一侧，疏水基团-CH3等在椅形结构的另一侧。因此，胆汁酸是界面活性物质，能降低油/水之间的界面张力，很好的乳化脂类物质，促进脂类物质的消化。脂类物质消化产物又与胆汁酸结合形成混合微团，易于吸收入肠粘膜细胞内。,（二）维持胆汁中胆固醇的溶解性，防止胆结石发生体内胆固醇的排出，约99%都从胆汁中排出，其中的1/3是以胆汁酸的形式排出，另外2/3则是以胆固醇原形排出。胆固醇是脂溶性物质，要溶解在胆汁中主要依靠胆汁酸的界面活性作用（此外，还有磷脂的作用）。当胆汁中胆固醇量过多或胆汁酸性质发生改变（如感染时），胆固醇容易从胆汁中下沉析出，产生胆结石（gallstone）,因此，胆结石的主要成分是胆固醇，称胆固醇结石（choteslerolstone）,四.胆汁酸肠肝循环及其意义排入肠道的胆汁酸（主要是结合型），在完成对脂类物质的消化吸收后，90%以上都被重吸收，包括结合型及未结合型，然后由门静脉转运至肝脏，将其中的未结合型胆汁酸转变成结合型胆汁酸。再加上肝细胞内利用胆固醇新合成的结合型胆汁酸，共同一起排出肠道，重复上述过程，产生胆汁酸的肠肝循环（enlerohepaticcirutalionofbileacid）.,意义：成人胆汁酸代谢库的胆汁酸总量约35克，在一次脂食性饮食后，即使全部排入肠道，也难于完成对全部脂类物质的消化吸收。但有胆汁酸肠肝循环存在，经过几次循环后（人每天可进行612次循环），就可完成对全部脂类物质的消化吸收。因此，使有限的胆汁酸量最大限度的发挥对脂类物质的消化吸收作用。,第四节胆色素代谢与黄疸,胆色素：在体内由铁卟啉代谢转变生成，包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素，它们具有一定颜色，并从胆道中随胆汁排出，故称胆色素（bilepigment）一.胆红素的生成体内含有铁卟啉的物质有：Hb、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等，其中，80%以上的胆红素都来自Hb.,衰老的红细胞在巨噬细胞系统（肝、脾、骨髓等）破坏后，释放出Hb，进一步释放出血红素，然后在血红素加氧酶系的作用下，将铁卟啉中的-甲炔基桥氧化断裂，并释放出CO和Fe2+,产生胆绿素（biliverdin）。然后在胆绿素还原酶的作用下，从NADPH+H+获得2个H而被还原成胆红素（P424）（bilirubin）生成的胆红素，虽然其分子上含有-COOH、-OH，但由于分子内氢键的形成（p425图），使胆红素成为脂溶性疏水物质，容易自由透过细胞膜进入血循环。,二.胆红素在血液中的运输巨噬细胞系统生成的胆红素释放入血循环，由于它是脂溶性物质，立即与清蛋白结合成胆红素清蛋白，于是：使胆红素能很好的溶解在血液中运输。防止胆红素进入组织细胞内产生毒性作用。当血中胆红素过多，超越了清蛋白的结合能力，或者黄疸病人（如新生儿黄疸等），在服用有机阴离子药物（如磺胺、水杨酸等），这些药物能与胆红素竞争和清蛋白结合，,结果，游离出的胆红素，能进入组织细胞内，特别是大脑基底核神经细胞内，使神经细胞变性，产生严重的核黄胆病（Kernicterus），也称胆红素性脑病,三.胆红素在肝细胞内的转变及分泌排泄（一）转变血循环中以胆红素清蛋白形式运输的胆红素随血循环转运至肝脏后，在肝血窦处与清蛋白分离，并被肝细胞内的配体蛋白（ligandin）y蛋白（主要）及z蛋白（次要）迅速地摄取并结合成胆红素-y蛋白及胆红素-z蛋白。然后在肝细胞内转移至内质网进行结合反应处理。主要与葡萄糖醛酸（GA）结合，生成葡萄糖醛酸胆红素（bilirubinglucuronide）（大多数为二酯，少数为一酯）。还有少部分与硫酸结合，生成胆红素硫酸酯。,胆红素+2UDPGA胆红素葡萄糖醛酸二酯(脂溶性)(水溶性)(未结合胆红素)(结合胆红素)葡萄糖醛酸基转移酶是诱导酶，能被苯巴比妥等药物诱导，加速胆红素转变成葡萄糖醛酸胆红素，因此，临床用此药消除病理性新生儿黄疸。,GA转移酶,在血液中与清蛋白结合成胆红素-清蛋白而运输的胆红素，还未经过肝细胞的结合反应处理，称未结合胆红素（unconjugatedbilirubin）。它在肝细胞内经过结合反应处理，主要与GA结合生成的葡萄糖醛酸胆红素称结合胆红素（conjugatedbilirubin）。二者有明显的别。,理化性质未结合胆红素结合胆红素别名间接胆红素直接胆红素肝前胆红素肝胆红素生成部位巨噬细胞系统肝细胞内与GA的结合未结合结合水溶性小大脂溶性大小透过细胞膜大小或不能产生毒性通过肾由尿排出不能能(尿胆红素)重氮试剂反应间接阳性直接阳性,肝细胞内生成的结合胆红素，水溶性强，能被肝细胞逆浓度梯度分泌入毛细胆管，需要肝细胞上特殊转运蛋白的参与，此蛋白质的活性也受苯巴比妥的诱导作用。分泌入毛细胆管的结合胆红素经胆道系统最后排入肠道,（二）分泌排泄,四.胆红素在肠中的转变及胆素原的肠肝循环（一）在肠中的转变：经胆道排入肠道的结合胆红素，在肠道细菌的作用下，脱去GA（或硫酸基），再经一系列还原过程，生成了无色的胆素原（bilinogen），包括中胆素原、尿胆素原、粪胆素原（p428），他们在肠的下段接触空气后被氧化成有颜色的胆素（bilin）,成为大便具有一定颜色的原因。（肝内外胆道梗阻时，大便颜色呈灰白色。新生儿肠中细菌稀少，大便呈橘黄色。）,（二）胆素原的肠肝循环：肠道中生成的胆素原（三种）80%90%随粪便排出体外，它们在肠的下段或排出体外后被氧化成有颜色的胆素，是大便具有一定颜色的原因。另有10%20%由肠粘膜细胞吸收，经门静脉运至肝脏。其中的大部分又被肝细胞分泌入胆道排入肠腔。形成了胆素原的肠肝循环（bilinogenenterohepaticcirculation）。另外的少部分胆素原由肝脏进入血循环，转运至肾脏由尿排出，成为尿中的胆素原称尿胆素原。它接触空气后被氧化成有颜色的胆素称尿胆素，成为小便具有一定颜色的原因。尿胆素原、尿胆素、尿胆红素，称之为尿三胆，正常人尿中有微量的尿胆红素，一般检验查不到。,五.血清胆红素与黄疸正常人血清中含有未结合胆红素及结合胆红素，二者总量（总胆红素）约3.417.1mol/L(0.21.0mg/dl)。其中未结合占4/5，结合占1/5。当血清总胆红素升高：或者未结合胆红素升高、或者结合胆红素升高、或者二者都升高，由于胆红素是有颜色的物质，能使弹性蛋白多的组织如皮肤、巩膜黄染，称之为黄疸（Jaundice）。当总胆红素升高至17.234.2mol/L（1.02.0mg/dl）之间时，肉眼不易观察到皮肤、巩膜黄染，称隐形黄疸。当血清总胆红素升高至3