治疗退行性疾病药pdanda

第十三章治疗退行性疾病药（PDandAD),中枢神经系统退行性疾病：指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生疾病的总称。,帕金森病（Parkinsonsdisease，PD),阿尔茨海默病（Alzheimerdisease,AD),亨廷顿病（Huntingtondisease,HD),肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS),第一节抗帕金森病,又称震颤麻痹（Parkinsondisease,PD），是神经系统常见的慢性进行性退行性疾病。临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直及震颤，刻板面容，此外还有记忆障碍等症状。目前认为PD主要因黑质纹状体多巴胺变性使多巴胺缺乏所致，主要病变在黑质-纹状体通路的多巴胺神经元。,这一通路上存在两种神经元,多巴胺神经元：释放DA，对脊髓抑制胆碱能神经元：释放Ach,对脊髓兴奋,治疗PD可通过两条途径,补充脑内DA的作用,减弱脑内Ach的作用,治疗PD的药物,多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴增效剂：卡比多巴、苄丝肼MAO-B抑制剂：司来吉兰COMT抑制剂：硝替卡朋多巴胺受体激动药：溴隐亭、普拉克唑促多巴胺释放药：金刚烷胺中枢M受体阻断药：苯海索神经保护药：抗氧化药、抗凋亡、胶质源性神经生长因子、抗炎等,左旋多巴（Levdopa，L-dopa),体内过程口服吸收，绝大部分在肠粘模被脱羧成DA，部分在肝、心、肾脱羧。而DA不易通过BBB，进入中枢的量1%，外周大量的DA可造成不良反应。若合用外周脱羧酶抑制剂，可增加血和脑内L-dopa34倍，并减少不良反应。,二药理作用及应用,抗PDL-dopaDA补充脑内DA治疗肝昏迷伪递质学说，正常肝脏可解毒蛋白质代谢产物苯乙胺、酪胺，肝功能障碍时，血中苯乙胺、酪胺，进入中枢经羟化酶生成伪递质。,三不良反应,胃肠道反应初期80%出现心血管反应初期30%出现体位性低血压不自主异常运动为严重不良反应舞蹈症、运动过多、开-关现象（ON-OFF），突然多动不安（开），后又运动不能（关）精神障碍失眠、焦虑、躁狂、抑郁等,四药物相互作用,VB6可增加脱羧酶的活性，增加外周副作用。抗精神病药与L-dopa可产生对抗作用。,左旋多巴增效剂：卡比多巴、苄丝肼,为外周脱羧酶抑制剂，减少外周多巴胺过多对心脏的毒性作用；能抑制L-DOPA在外周的脱羧作用，增加进入中枢L-DOPA浓度而增强其中枢多巴胺含量；降低L-DOPA用量3-4倍，为L-DOPA治疗PD重要辅助药物。与L-DOPA剂量比例1:4或1:10（心宁美）,中枢胆碱受体阻断药安坦（artane),轻症,第二节治疗阿尔茨默病,发病率是退行性病变中最高。药物治疗为主。发病功能基础：胆碱兴奋传递障碍；药物多为增加中枢胆碱能神经功能中枢胆碱酯酶抑制药：他克林，加兰他敏，多萘哌齐,其他治疗AD药物,谷氨酸受体拮抗剂：美金刚神经细胞生长因子增强剂：AIT082代谢激活剂和神经保护药：吡硫醇、脑活素M受体激动药：米拉美林,多巴胺是一种重要的中枢神经递质，参与人体神经精神调节活动。,四条神经通路,中脑皮质通路,黑质纹状体通路,中脑边缘通路,结节漏斗通路,精神活动,锥体外系,内分泌,多巴胺神经功能异常,亢进,精神失常,减弱,帕金森病,第十四章抗精神失常药,精神失常的常见类型,精神分裂症,情感精神障碍,抑郁症,躁狂症,神经官能症,多巴胺假说：多巴胺功能增强有关，如DA合成和释放增多，DA受体数目或亲和力增加。,目前认为脑内5-HT缺乏是共同的基础，在此基础上，NA功能增加，躁狂，NA功能减弱，则抑郁。,抗精神失常药,抗精神分裂症药,吩噻嗪类：氯丙嗪硫杂蒽类：泰尔登丁酰苯类：氟哌啶醇其他：舒必利、氯氮平,抗躁狂症药,碳酸锂,抗抑郁症药,丙咪嗪,抗焦虑药,苯二氮卓,吩噻嗪类,二甲胺类：氯丙嗪,哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静,哌啶类：硫利达嗪,第一节抗精神失常药,氯丙嗪,体内过程,1.脂溶性高，口服易吸收，但易受剂型、胃内容物的影响，肌注极易吸收。2.与血浆蛋白结合率约90%，3可通过血脑屏障4.肝内代谢，肾脏排泄,药理作用,对DA-R，-R，M-R有阻断作用,1、对CNS作用（1）抗精神病作用安定镇静可消除精神分裂症患者的幻觉、行为障碍，恢复理智和生活能力。机制：阻断中脑边缘、中脑皮层通路上的DA-R。（2）镇吐作用对除晕动性外的呕吐均有效。机制：小剂量（-）CTZ的D2-R大剂量（-）呕吐中枢的D2-R,药理作用,（3）对体温的影响对下丘脑有很强的抑制作用（4）增强中枢抑制药物2植物神经系统（-）-R血管舒张BP（-）心血管运动中枢静脉给药极易产生低血压（-）M-R口干、便秘,药理作用,3对内分泌系统的影响（-）结节漏斗部通路的DA-R（-）催乳素抑制激素分泌催乳激素释放增多（-）促性腺激素释放激素的分泌（-）排卵（-）ACTH的分泌轻度（-）促生长激素的分泌,临床应用,1治疗各型精神分裂症是国内精神科医生治疗精神分裂症的首选药2治疗晕动症以外的各种呕吐3与异丙嗪、哌替啶配伍成“冬眠合剂”用于人工冬眠疗法,不良反应,1神经系统（1）锥体外系症状A震颤麻痹B静坐不能C急性肌张力障碍D迟发性运动障碍前三因（-）D2-R，后一由于DA敏化所致。抗胆碱药反而使其加重（2）诱发或加重惊厥与癫痫2心血管反应体位性低血压、低血压休克3内分泌乳腺增大、泌乳，月经停止4其它,硫杂蒽类泰尔登,特点：1与氯丙嗪作用相似，其结构与三环抗抑郁药相似故有较弱的抗抑郁作用。2适用于伴焦虑或抑郁性的精神分裂症,丁酰苯类氟哌啶醇氟哌利多,特点：1结构与氯丙嗪不同，作用相似2抗精神病作用及锥体外系反应均强3镇静、降压作用弱4因抗躁狂、幻觉、妄想作用显著，常用于治疗兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症。,其他类氯氮平,特点：几乎无锥体反应原因：与其特异性拮抗中脑边缘系统和中脑皮层系统的D4亚型受体、对黑质-纹状体系统的D2和D3亚型受体几无亲和力有关，且有较强的抗胆碱作用。,第二节抗抑郁药,是主要用于治疗情绪低落、抑郁消极的一类药物。,抗抑郁药的分类,三环类抗抑郁药：丙咪嗪等,单胺氧化酶抑制剂：吗氯贝胺,NA再摄取抑制剂：地昔帕明,选择性5-HT再摄取抑制剂：氟西汀,5-HT及NA再摄取抑制剂：文拉法辛,三环类米帕明（Imipramine，丙咪嗪),体内过程,1口服吸收较好，但个体差异较大2肝内代谢，代谢产物有效,药理作用和临床应用,1抗抑郁正常人：困倦、思维能力下降情绪显著增高，精神振奋连续用2-3W起效机制（-）神经末梢对NA、5-HT再摄取2植物神经系统（-）M-R口干、便秘3心血管系统体位性低血压（-）-R心律失常NA增高,不良反应,口干、便秘、视物模糊前列腺肥奋乃静药理作用大，青光眼禁用,ProposedmechanismofactionofSSRIsandtricyclicanti-depressantdrugs,抗躁狂症碳酸锂,体内过程,1口服吸收完全2主要经肾排泄,药理作用与临床应用,治