乙型肝炎的治疗概况

乙型肝炎的治疗,一、乙肝概况,我国乙肝病毒感染率概况,资料来源：骆抗先，乙型肝炎基础和临床第二版,乙肝病毒的结构,乙肝病毒在肝细胞内复制,A(n),mRNA,cccDNA,HBsAg包膜,负链DNA,包裹后的前基因mRNA,传染性HBV病毒颗粒,传染性HBV病毒颗粒,部分双链DNA,逆转录酶,DNA聚合酶,肝细胞,乙肝的发病机理,乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的病变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，从而对已感染发生攻击和清除反应。,HBV通过激发宿主的免疫系统攻击感染肝细胞而间接引起肝损害！,急性乙肝的发病原因,如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝细胞并清除之急性乙肝,慢性乙肝的发病原因,乙肝病毒入侵后，机体的免疫功能被激活，但处于低下或者耐受状态，机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症反复发作慢性乙肝,二、药物介绍,乙肝的综合治疗,抗病毒治疗免疫调节治疗“保肝”治疗中医药治疗基础治疗及心理治疗基因治疗,基础治疗,基础治疗是最基本的治疗，许多急性肝炎和轻型的慢性肝炎病人，可经休息、营养而病情缓解。合理饮食，营养支持禁忌烟酒休息心理治疗,一般药物,护肝药物：肌苷、益肝灵（水飞蓟草）、肝得健,VitB、C缓解炎症药物：甘草甜素、强力新（强力宁）等降酶药物：联苯双脂、五味子、垂盆草等退黄药物：门冬氨酸钾镁,苯巴比妥,腺苷蛋氨酸,熊去氧胆酸,茵陈制剂,等中医药：山豆根（肝炎灵）,猪苓多糖,苦参素,小柴胡汤等抗肝纤维化药物：干扰素、秋水仙碱改善肝微循环:还原型谷胱苷肽,免疫调节药物,免疫增强剂：左旋米唑、胸腺肽免疫抑制剂:糖皮质激素,秋水仙碱重组细胞因子：白细胞介素-2,白细胞介素-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF),r-干扰素等其他:特异性免疫核糖核酸,转移因子,乙肝免疫球蛋白等,抗病毒治疗,目前认为，乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展,突变,恶化（肝硬化、肝细胞癌）。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。,抗病毒药物种类,目前尚无一种能迅速、直接杀死清除乙肝病毒的药物，最好的抗病毒药物疗效也仅能达到50左右。目前国际医学界公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类：干扰素：如赛若金（重组人-1b干扰素）、进口及国产-2a，-2b干扰素等。核苷类似物：拉米夫定、泛昔洛韦等。,抗病毒药物的疗效判定,治疗结束时完全应答：即完成疗程时，血清ALT复常，HBeAg转阴/抗HBe转阳（血清转换），HBV-DNA转阴或伴HBsAg转阴。随访1年持续应答：即治疗结束，停药随访1年仍达到完全应答标准,无复发。无应答：末达上述完全应答及持续应答标准者。,干扰素(-IFN),干扰素是被美国FDA最早批准的用于乙型肝炎治疗的抗病毒药物。干扰素是国际公认的治疗慢性乙肝的主要抗病毒药物。干扰素目前仍是被认可为对慢性乙肝有长期疗效的抗病毒药物。（中国、美国、欧洲、亚太地区共识）,干扰素的种类,IFN-1bIFN-2bIFN-2aIFN-n-1CIFNPEG-IFN-2bPEG-IFN-2a,干扰素的生物学作用,抗病毒作用免疫调节作用抗细胞增殖作用抗肝纤维化作用,a干扰素的抗病毒机理,IFN-a,25OAS,25OA,激活Rnase-L,降解病毒mRNA,PK,多肽合成起始因子失活（eIF-2）,阻断蛋白翻译,直接抗病毒作用,免疫调节作用,促进肝细胞表达HLA-I增加NK活性增加CD4/CD8比值,促进肝细胞毒作用,tRNA的pCpCpA末端降解,磷酸二酯酶,病毒蛋白转译抑制,干扰素抗病毒机制示意图,HBV颗粒,前基因mRNA,逆转录酶,负链DNA,细胞膜,IFN,MHCI,+,+,+,_,+,TH,干扰素的治疗作用,抑制病毒复制，促进病毒清除减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复阻止或延缓发展为肝硬化减少HBV相关性肝癌的发生率改善患者的生活质量，延长生存期,a干扰素治疗慢乙肝的疗效,资料来源：陆坚、马为民，中华传染病杂志2000年第5期,干扰素的长期疗效,血清纤维化指标改善肝脏组织学改善（G/S)肝癌发生减少存活率提高,AnnInternMed1995;122:1863-73,核苷类似物,核苷类似物中，Lamivudine被FDA（1998.12）批准用于治疗HBV感染。经历-多中心临床证实为有效的抗病毒药物。,拉米夫定抗病毒作用机制,拉米夫定拉米夫定三磷酸盐抑制病毒DNA聚合酶抑制病毒复制,拉米夫定的作用机制示意图,A(n),mRNA,cccDNA,HBsAg包膜,负链DNA,包裹后的前基因mRNA,传染性HBV病毒颗粒,传染性HBV病毒颗粒,部分双链DNA,逆转录酶,DNA聚合酶,肝细胞,拉米夫定治疗慢性乙肝2年疗效总结,资料来源：姚光弼等，“拉米夫定治疗慢性乙型肝炎2年临床试验总结”,肝脏，2000年第3期,使用拉米夫定应重视的问题,必须长期治疗e抗原转阴和e抗体转阳率（即“血清转换率”）低乙肝病毒变异(YMDD等)耐药停药后复发,三、慢性乙肝的治疗策略,何谓慢性乙肝？,临床诊断急性乙型肝炎病程超过半年，或原有乙型肝炎或HBsAg携带史，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者，可以诊断为慢性乙型肝炎。发病日期不明或虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性乙型肝炎，或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析，亦可做出相应诊断。病原学诊断：临床符合慢性肝炎，并有以下任何一项阳性（现症HBV感染标志）1)血清HBsAg阳性和或HBeAg阳性2)血清HBVDNA阳性3)血清抗HBcIgM阳性4)肝内HBcAg和或HBsAg阳性，或HBV-DNA阳性注：HBsAg持续阳性6个月以上，但无任何临床症状和体征，肝功能正常者，诊断为慢性HBsAg携带者，而不是慢性乙型肝炎。,慢性乙肝的治疗目的,抑制病毒复制，促进病毒清除减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复阻止或延缓发展为肝硬化减少HBV相关性肝癌的发生率改善患者的生活质量，延长生存期缓解、减轻临床症状,慢性乙肝应怎么治疗？,抗病毒治疗：抑制病毒复制,减轻肝脏损害提高机体免疫功能,促进机体清除病毒休息、营养及对症治疗,同时符合以下条件者适合干扰素治疗：1）HBV复制：HBeAg阳性及HBV-DNA阳性。2）血清ALT异常或肝组织炎症分级G2级。干扰素治疗方案500万单位，隔日一次，疗程6个月，可视病情延长至1年。,干扰素治疗慢性乙肝,干扰素是慢性乙肝抗病毒治疗的首选！,干扰素治疗慢性乙肝的成本效果分析（数据）,-干扰素治疗组HBeAg转阴率45.6%，(对照组9.1%)；HBsAg转阴率7.7%，(对照组1.7%)；治疗组将减少肝硬化的绝对累积发病率13%；减少失代偿性肝硬化9%；减少肝癌4%。治疗组可增加病人估计寿命3.1年，质量生命调整年（QALY）3.4年，节省终生治疗费用$6800美元。我国上海、北京、南宁、石家庄等四城市调查显示：-IFN治疗比常规治疗每1000例HBeAg阳性的CHB病人，结果，CHB向肝硬化（代偿期）的年转化率从17%降至12.1%。30年内可拯救124.6个生命；共延长2188.8个人年的寿命，增加2908.1个QALY。成本效果比值提示，每延长一个人年为4795元人民币，每获得一个QALY为3529元（按南宁