第10章血药浓度和临床药效关系

.,第10章血药浓度和临床药效关系药效的动力学(Relationshipofdrugconcentrationandpharmacodynamicskineticofpharmacodynamics,.,一、药效与血药浓度,1相关性1.1线性相关一般药效E对lgc的关系呈S型，在E2080之间与lgc呈线性相关。E=mlgc+e,E,lgc,20%,80%,.,量反应型量效曲线,量反应型量效曲线的重要参数(一)BC50,ED50,PD2:BC50:半结合浓度,药物与受体结合50%的浓度PD2:亲和指数ED50:半效浓度,.,(二)最大效应Em和内在活性aEm-efficacy,该药足量时所能产生的最大效应.Em与完全激动剂的最大效应Emax之比,称内在活性a.Em=Emax,a=1,高效激动剂;a=0.20.8,部分激动剂;a=0,竞争性拮抗剂,.,为求出上述参数,将量效曲线转化为直线,最常用的转化的方法:Scatchard法及Hill法.Hill转化法:药物浓度取对数,-lgc药物效应:-lg(E/Em-E)此时量效曲线成为一直线,直线化后量效关系的斜度可以反映S型量效曲线的倾斜,.,用Hill公式，可描述上述血药浓度和药效反应的全过程。E=Emax:最大效应C50:50%效应时的药浓C：某一血浓的测定值S：量效关系的斜率当S=1,cc50.设E=1,即E=Emax,达最大药效。当S=1,c50c.则E0.随c,E由01，药效与血药浓度呈线性相关。,Emax.cs,Cs50+cs,.,1.2非线性相关钟罩形血药浓度上升，药效上升，达到最大值后，血浓再上升，药效回落，甚至降为零。1.3药效与受体（1）受体敏感性的调节：向上调节（增敏或超敏）向下调节（耐受性）,.,（2）受体密度与敏感性：f=DR/Rt=D/(D+KD)D=fKD/(1-f)设f0.5,D=KD正常动物中受体占领率为90，f=0.9/1=0.9.D=0.9KD/(1-0.9)=9KD在增敏动物中，Rt增加40，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64.D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KDRt增加40，药效增加400；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5.,.,血药浓度与毒性药物浓度过大毒性反应,峰浓度过大,一时性器官损害;谷浓度过高靶器官长时间接触而引起中毒及组织损害.,.,二、血药浓度药效反应的三种动力学类型,1血药浓度的量效关系Hill方程的3种动力学Emax.csCs50+csc以c50的n倍表示，设c=nc50,Emax=1.E=ns/(ns+1)药效的变化取决于n及s的变化。当n很大时，E=1,E=Emax.当n很小时，E0.,E=,.,血药浓度上升相，产生药效的三种动力学模式：当S6,以S=6为例，为药效突进模式（类似质反应）-控释制剂-当S在35之间，为药效过渡式模式。对于不同特点的药物,应采用不同的制剂形式达到最佳药效,减少不良反应的发生.,.,三、血药浓度消除与药效消退的动力学,药物及药效在体内消除的三种状态：1药物消除小于药效消失顺时针分离其原因：（1）受体对药物的亲和力小，解离系数大。（2）受体附近的药物被迅速代谢而失活。（3）药物转化为拮抗剂。（4）受体向下调节，出现快速耐受性。（5）S2,.,2药物消除大于药效消失逆时针分离机制：（1）平衡因素的滞后（2）受体对药物的亲和力大，解离系数小。（3）药物与受体的不可逆结合。（4）受体向上调节，产生增敏现象。（5）体内产生活性代谢产物。（6）药物的后作用。（7）SKEO两条曲线为顺时针分离，则表示KEOKEO,.,KEO与K1o的关系：KEOK1o，药效的下降与血药浓度下降一致。KEOK1o,药效的下降快于血药浓度的下降,.,4药效消除的零级动力学药效与药浓的关系在一定范围内为：E=mlgc+elgc=(E-e)/m(1)体内药浓下降呈一