《华法林临床使用》PPT课件

华法林临床使用注意事项,2009级临床药师刘立立,主要内容,简介作用机理用法用量药物相互作用不良反应,华法林简介,华法林钠,维生素K1,药动学：1.胃肠道吸收，进食对吸收无影响，生物利用度100%2.口服后1224h起效，抗凝的最大效应时间为7296h3.肝脏代谢，蛋白结合率99.4%应用：1.预防和治疗静脉血栓栓塞2.人工心脏瓣膜置换术3.心房颤动,作用机制（一）,华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子、氨基末端谷氨酸残基的羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。,作用机制（二）,香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。,作用特点,1.起效慢、停药后作用持续时间长（直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后抗凝作用才消失）2.可能存在短暂高凝状态3.增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平（因为华法林不能加快原来已经合成因子的清除,高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态,甚至出现血栓并发症。）,抗凝治疗强度与血栓和出血事件,HylekEM,SkatesSJ,SheehanMA,SingerDE.Ananalysisofthelowesteffectiveintensityofprophylacticanticoagulationforpatientswithnonrheumaticatrialfibrillation.NEnglJMed1996;335:5406.,用法用量,1.美国心脏病学会(ACC)和美国心脏病学(AHA）指南中建议华法林初始剂量为510mg,但是与西方人比较,亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异,因此剂量低于西方人。2.中国人心房颤动的抗栓研究中,华法林的维持剂量大约在3mg。通常不主张给负荷剂量,建议平均初始剂量为3mg,57d后国际标准化比率(INR)可达到2.0。3.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者高出血危险的患者,初始剂量应低于3mg。,用法用量,1.通常华法林治疗23天后凝血酶原时间(PT)出现变化。要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素(UFH)或低分子量肝素(LMWH),且UFH或LMWH与华法林交叉使用至INR达到治疗范围至少2天。2.如果不需紧急抗凝(如慢性心房颤动),则不需同时使用UFH或LMWH。3.蛋白C缺乏或存在其他易栓倾向,应在华法林治疗的同时加用UFH或LMWH,以防止由于华法林介导的维生素K依赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。,监测,用药前2天没有必要监测INR,第3天(用药3次后)测定结果如果1.5,应该增加0.51.0mg/d,如果第3天已经超过1.5,则不宜增加剂量,继续监测。INR达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据INR结果的稳定性,12周内监测23次。当INR稳定后,对于门诊患者，可以每4周监测1次。,药物相互作用,增强华法林的作用1、影响维生素K吸收的药物广谱抗生素（如头孢哌酮、拉氧头孢、红霉素、氯霉素）与华法林合用可以延长凝血酶原时间，使华法林的抗凝作用增强。2、与血浆蛋白结合率高的药物（如磺胺类、奎尼丁、保泰松、羟布宗）华法林的蛋白结合率99.4%，这类药物竞争性与血浆蛋白结合使游离华法林增多。罗非昔布和塞来昔布不仅能与华法林竞争结合血浆蛋白，同时还能抑制华法林的代谢，因而能增加华法林的抗凝作用3、抑制肝脏CYP酶系活性的药物（如大环内酯类抗生素、氯霉素、甲硝唑、西咪替丁、奥美拉唑、丙米嗪、胺碘酮、别嘌醇）使本药代谢降低、血药浓度升高。,4、增加华法林与受体亲和力的药物（甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等）5、干扰血小板功能的药物（阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明）6、机制不明（口服降糖药、磺吡酮、氟西汀、肾上腺皮质激素）,相互作用,减弱华法林的作用1、维生素K，口服避孕药、雌激素等药物可竞争有关酶蛋白，促进凝血因子、的生成，拮抗华法林的作用。2、肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、螺内酯能加速本药的代谢。3、抑制本药吸收的的药物（抑酸药、轻泻药、格鲁米特）,小结不宜合用的药物,1、解热镇痛药2、广谱抗生素3、镇静剂及抗抑制剂4、同化激素、甲状腺素、肾上腺皮质激素5、口服降糖药6、抗结核药7、制酸药、轻泻药8、其他,不良反应,本药最常见不良反应就是出血。出血可发生于任何部位，特别是泌尿道和消化道，肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下和颅内血肿。早期表现可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈等。对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗,维生素K1,脂溶性在胆汁的存在下，维生素K1由胃肠道经小肠淋巴管吸收，用药后吸收良好，并在肝内迅速代谢和经肾及胆道排泄，一般不在体内积蓄口服后612h起效；注射后12h起效，36h止血效应明显，1224h后PT恢复正常对于肠道吸收不良者，宜采用皮下、肌内注射给药。静脉给药可引起呼吸循环意外，只适用于不能采用其他途径给药的患者，并应控制给药速度（开始10min只能输入1mg，无明显反应时速率不超过1mg/min）,高INR或抗凝治疗中出血的处理,状态处理措施INR高于治疗范围但将华法林减量或停用1次并加强监测,当INR降5.0且无明显出血至治疗范围后使用较小剂量治疗。如果仅轻微高出治疗范围,则可能不需减低剂量INR5.0但9.0停华法林12次,加强监测,INR降至治疗范围后使用较小剂量治疗。或者,停药1次并口服维生而无明显出血素K112.5mg,特别是处于出血高风险的患者。如果由于外科手术要迅速纠正,可口服维生素K1(5mg)使INR在24h内下降。如果INR仍高，再口服维生素K112mgINR9.0停华法林并口服维生素K1510mg使INR在2448小时内明显下降。频繁监测INR必要时而无明显出血再次口服维生素K1。当INR降至治疗范围后使用较小剂量治疗,2001年美国心胸内科医生协会（ACCP）对降低高INR的建议,高INR或抗凝治疗中出血的处理,状态处理措施任何高INR的严重出血停华法林并缓慢静脉输注维生素K110mg,根据情况的紧急程度补充新鲜血浆,凝血酶原浓缩物或重组凝血因子a.维生素K1可每12h重复给药