心外科术后血管活性药物的合理使用1

,心外科术后血管活性药物的合理使用,国家心血管脏病中心中国医学科学院阜外医院SICU2016.12.14.,血管活性药的范围,收缩血管（升压）药血管扩张剂正性肌力药物,近期心衰的三大指南,欧洲心脏病学会“急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012”美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出“2013ACCF/AHA心衰治疗指南”中华医学会公布的“中国心力衰竭诊断和治疗指南2014”较为重要。,三大指南的优劣,三大指南中有关正性肌力药的论述分别出现在不同的章节。美国的心衰指南在心衰进展期（D阶段）存在心源性休克或严重低血压终末器官灌注不良的收缩性心衰患者推荐应用；心衰住院患者章节有文字讨论欧洲指南和中国指南均在急性心衰药物治疗中予以讨论和推荐。由于指南书写的框架不同，难以评说优劣，相比之下，美国心衰指南似乎更为全面和准确。,正性肌力药的适应症及其评估,心衰进展期或顽固性心衰期：I级推荐：心源性休克的患者暂时经静脉给予正性肌力药维持体循环灌注和保护终末器官的功能，以便过渡到接受明确的治疗（例如：冠脉血运重建，机械循环支持和心脏移植），或为纠正诱发心脏的病因赢得时间。IIa级推荐：心衰进展期的患者经指南导向的药物治疗和装置治疗仍然无改善，拟行机械循环支持和心脏移植，持续给予正性肌力药，作为过渡治疗。IIb级推荐：严重收缩性心衰患者存在低血压和低心排量，为了维持体循环灌注，保护终末器官功能，短期持续静脉注射正性肌力药也是合理的。顽固性心衰患者尽管接受优化的指南导向的药物治疗和装置治疗，病情仍进展，无法接受机械循环支持或心脏移植，长期持续静脉注射正性肌力药可以考虑作为替代疗法III级推荐：有害的治疗。心衰患者没有特殊的指证和原因长期持续或间断经静脉应用正性肌力药存在潜在的危险。,正性肌力药的评估,因心衰入院的患者，没有明确的收缩功能异常，没有低血压或灌注低下，没有明显的心输出量的降低伴或不伴充血的症状，盲目经静脉给予正性肌力药有潜在危害。由于现有的正性肌力药未能证实降低心衰患者死亡率，在循证医学盛行的时代，大多指南推荐级别较低。相关的临床研究事实上存在一些问题：比如没有选择最佳合适的患者，现有的临床研究设计和评估标准难以适应瞬时变化万千的临床状况等。例如：急性心衰心源性休克这一类型死亡率本来就很高，影响因素很多。事实上，在真实的临床实践中，适应症掌握好的话是能够有起死回生的作用的，很多患者如果不用正性肌力药很快死亡，用了反而有一线生机，赢来希望。用一个模子套用所有的急性心衰的临床情况是错误的，临床路径存在局限性。美国的心衰指南给了正性肌力药最精准的评价，反映出整体顽固性心衰和急性心衰的治疗水平较高，值得我国医生参考。正性肌力药在急性心衰的某些类型或某些血液动力学状态下的急性心衰患者中有应用的指征，血液动力学征象即：低灌注、低血压、大心脏、低射血分数和高心室充盈压。某些类型是指：慢性收缩性心衰急性失代偿伴有低灌注和低血压，或进入顽固性心衰阶段，或等待心脏移植或心室辅助装置治疗期间；心源性休克；急性肺水肿伴低血压，低灌注等；某些肺动脉高压伴有的急性右心衰等。,2014中国心衰指南框架结构(全文约4.6万字),慢性心衰治疗15000,难治终末期心衰治疗2000,心衰合并临床情况治疗11000,前言2000,右心衰竭治疗1000,舒张性心衰治疗2000,主要修订内容,1.醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状(NYHA-级)的心衰患者2.推荐应用单纯减慢心率的药物伊伐布雷定3.增加了急性心衰的内容4.心脏再同步化治疗(CRT)的适用人群扩大至NYHA级心衰患者,主要修订内容,5.推荐应用BNP/NT-proBNP动态监测评估慢性心衰治疗效果6.慢性心衰类型名称和诊断标准的修订7.提出患者教育、随访和康复治疗的必要性和重要性,提出了重要的新理念和新方案,1.更新了慢性心衰药物治疗的步骤和路径，提出心衰标准(或基础)治疗的金三角慨念2.提出了实施治疗步骤和路径的具体建议3.降低心率可能成为心衰和心血管病未來治疗的新靶标4.中药治疗心衰的研究得到重视,主要内容,1.2014中国心衰指南：框架、主要修订及新理念2.慢性心衰治疗：基本思路和方案，主要药物及推荐,新指南推荐：可攺善预后的药物,适用于所有慢性收缩性心衰心功能-级患者1.血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)(，A)2.受体阻滞剂（，A）3.醛固酮拮抗剂(，A)4.血管紧张素受体拮抗剂(ARB)(，A)5.伊伐布雷定用耒降低因心衰再住院率(a，B)替代用于不能耐受阻滞剂的患者(b，C),新指南推荐：可攺善症状的药物,推荐应用于所有慢性收缩性心衰心功能-级患者利尿剂(,C)：对慢性心衰病死率和发病率的影响,并未作过临床研究，但可以减轻气促和水肿，推荐用于有心衰症状和体征，尤其伴显著液体滞留的患者2.地高辛(a，B),新指南认为可能有害而不予推荐的药物,1.噻唑烷类降糖药，可使心衰恶化2.大多数鈣拮抗剂，有负性肌力作用，使心衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要时可用3.非甾体类抗炎剂(NSAIDs)和COX-2抑制剂，可导致水鈉滞留，使心衰恶化，并损害肾功能4.ACEI和醛固酮拮抗剂合用基础上加ARB，这3种药合用会增加肾功能损害和高钾血症的风险。,慢性收缩性心衰治疗流程,利尿剂减轻症状,ACEI如不耐受ACEI用ARB,加用BB,加用醛固酮拮抗剂,加用依伐布雷定,NYHA仍II-IV级,QRS130ms/LBBB考虑CRT-P/CRT-D,NYHA仍II-IV级EF35%窦律且HR70bpm,NYHA仍II-IV级EF35%,QRS120ms考虑ICD,NYHA仍II-IV级,1.考虑地高辛和/或肼苯哒嗪、硝酸异山梨酯2.如疾病终末期，考虑左室辅助装置和/或心脏移植,No,No,新指南推荐应用醛固酮拮抗剂的人群显著扩大,应用范围：从NYHA-级扩大至级。推荐等级：a，A主要依据：EMPHASIS-HF对象：NYHA-级结果：主要复合终点显著降低37%全因死亡率降低24%所有各个亚组结果与整个研究完全一致,EMPHASIS-HF研究:临床意义,1.增加了醛固酮拮抗剂对慢性心衰有益的证据强度2.扩大了醛固酮拮抗剂治疗慢性心衰的应用范围(从心功能NYHA-级扩大至级),EMPHASIS-HF研究:临床意义,1.增加了醛固酮拮抗剂对慢性心衰有益的证据强度2.扩大了醛固酮拮抗剂治疗慢性心衰的应用范围(从心功能NYHA-级扩大至级),推荐加用醛固酮拮抗剂的理由,有降低心衰死亡率的证据应用的适应证已扩大至所有伴症状的（心功能NYHA-级）心衰患者该药与ACEI联合疗效与安全性均较好有降低心脏性猝死证据,2014中国心衰指南更新了慢性心衰药物治疗的步骤和路径，,第一步利尿剂（只要有液体滞留）第二步ACEI或阻滞剂笫三步ACEI+阻滞剂(黄金搭档)第四步：醛固酮拮抗剂如螺内酯适用于心功能NYHA-级金三角慨念：ACEI阻滞剂醛固酮拮抗剂,提出心衰标准治疗的金三角慨念,心衰标准治疗的“金三角”慨念,应“尽早”和“广泛”应用醛固酮拮抗剂尽早-是指在“黄金搭档”后不论其疗效，可立即加用广泛-是指只要没有禁忌症（估计eGFR30ml/min和血钾5mmol/L），所有级心衰患者（EF35%）均可以和应该加用，不需要等待-ACEI和受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受剂量。在治疗早期就形成了这3种药物合用和并驾齐驱的局面，形成了一个“金三角”。,调整ACEI和阻滞剂应用的时间,2007中国指南强调：1.先用利尿剂：消除液体滞留后，再用ACEI、受体阻滞剂(黄金搭挡)2.心须：否则疗效差，不良反应增加。局限性：延长了治疗时间，推迟了可降低死亡率药物开始的时间,调整ACEI和阻滞剂应用的时间,2014中国心衰指南建议：ACEI和阻滞剂可以与利尿剂同时应用主要适用：轻至中度水肿、病情稳定患者、住院而可以给予密切观察,利尿剂和黄金搭档同时应用的理由,袢利尿剂作用强大，可以在数天内显著减轻水肿，这一时间较短，此时ACEI和受体阻滞剂剂量又较低，一般不至于引起严重不良反应，随液体滞留减轻，风险进一步降低，这就为患者赢得宝贵的时间，使黄金搭档更早发挥作用这一推荐是积极的，有临床意义的。实际上，我国一些地方临床医师也是这样做的，并无发现风险增加。,新指南推荐伊伐布雷定,适应证1.已应用受体阻滞剂ACEI/或ARB，以及醛固酮拮抗剂，心率仍70次/分的患者，可降低因心衰住院的风险(IIa，B)2.心率70次/分、不耐受受体阻滞剂的患者，可降低因心衰住院的风险(b，C）减慢心率成为慢性心衰治疗新靶标,伊伐布雷定特异性阻断f通道降低窦房结4期自发除极曲线的斜率,0mV,-40mV,-70mV,特异性减慢心率,BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42.,伊伐布雷定,伊伐布雷定在标准治疗基础上，进一步改善心衰患者预后,随访时间（月）,40,30,20,10,0,18%,累积发生率（%）,安慰剂,伊伐布雷定,HR=0.82,95%CI:0.750.90p0.0001,心率（bpm）,SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.,0,第2周,1,4,8,12,16,20,24,28,32,90,80,70,60,50,67,75,75,64,随访时间（月）,伊伐布雷定,安慰剂,心率（bpm）,Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.,n=6505，慢性心力衰竭，HR70bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月,心源性死亡/心衰入院,伊伐布雷定显著提高心力衰竭患者生活质量,0,2,4,6,8,5.0,3.3,6.7,4.3,CSS,OSS,伊伐布雷定,伊伐布雷定,安慰剂,安慰剂,KCCQ评分较基线变化,p=0.018,p0.001,n=1944，使用KCCQ(堪萨斯城心肌病问卷)在基线、4个月、12个月及24个月时评估生活质量,EurHeartJ.2011Oct;32(19):2395-404.,生活质量亚组分析,*OSS:overallsummaryscore临床合计评分+生活质量和社交状况*CSS:clinicalsummaryscore评价体力活动受限和心衰症状,7.0,0.9,伊伐布雷定,0,-2,-4,-6,-8,p0.0001,LVESVI,mL/m2,-7.9,-1.9,p=0.002,LVEDVI,安慰剂,EuropeanHeartJournal.2011;8月29日在线版,超声亚组,Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.,n=6505，慢性心衰患者，窦性心率70bpm，在标准治疗基础上随机予伊伐布雷定或安慰剂治疗3.5年,伊伐布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后,50,40,30,20,10,0,75bpm,70-75bpm,60-65bpm,65-70bpm,60bpm,发生主要复合终点事件的患者比例(%),月,0,6,12,18,24,30,第28天,早期心率达标28天时心率60bpm组主要终点事件率最低,60bpm患者（n=1192）预后最佳事件率为174%，95%CI：153196,伊伐布雷定组不同基线心率分层终点事件发生率比较,*数据不包括入组28天前出现主要复合终点事件的患者,SHIFT试验的临床意义,证实伊伐布雷定治疗心衰有效证实降低心率对心衰患者有益降低心率成为慢性心衰治疗的新靶标降低心率也可能成为心血管疾病治疗的新靶标,结论:在标准治疗基础上伊伐布雷定使心衰患者进一步获益,www.shift-,慢性心衰优化的治疗方案,利尿剂：使液体滞留消失，处“干重”状态ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量阻滞剂：达目标剂量或最大耐受剂量醛固酮拮抗剂：最大剂量20mg/天伊伐布雷定：适用于不能应用阻滞剂或不能用至目标剂量（或最大耐受剂量)的患者,关于ARB在心衰治疗中的地位争论：ARB可否直接或优先使用？,新指南给予ARB的定位,1.ARB不是首先推荐的药物2.用来替代AEI3.ACEI和阻滞剂后，仍有症状且不耐受醛固酮拮抗剂时可以加用4.与ACEI合用？可以，但需限制和谨慎！,血管活性药,收缩血管（升压）药血管扩张剂正性肌力药物,急性心力衰竭中正性肌力药物的应用要点,急性心衰的分型1、急性失代偿性心力衰竭的血流动力学分型A型（暖而干）：无充盈压升高；无低灌注B型（暖而湿）：充盈压升高，充血表现；无低灌注C型（冷而湿）：充盈压升高，充血表现；低灌注L型（冷而干）：无充盈压升高，充血表现；低灌注,急性心衰的临床程度床边分型,急性心衰的处理流程,正性肌力药物在急性心力衰竭的应用,1、正性肌力药物在急性心力衰竭应用的共性问题1）治疗对象：C、L型2）心衰基本治疗不能显著改善病情3）正性肌力药物应尽量选择小剂量4）治疗持续至外周灌注改善、充血纠正5）一般主张停药尽可能快,2、常用药物-儿茶酚胺类,多巴酚丁胺【作用靶点】兴奋肾上腺素能1受体，呈现剂量依赖性的正性肌力和正性变时作用，其正性肌力作用是通过升高cAMP第二信使及其后续机制完成的，同时具有轻度刺激2和1受体的效应，外周血管的净效应是血管轻度扩张或不变，受体激动剂，对受体影响很小，不影响多巴胺受体【血流动力学影响】增强心肌收缩力，扩张外周及肺血管。【适应证】左室功能严重下降，心排量降低，左室充盈压升高。对需要应用正性肌力药的急性心衰患者，多巴酚丁胺短期应用，可以引起有益的血液动力学改善，升高心输出量，降低肺毛嵌压。【用法】110g/kgmin；尽可能低剂量，10g/kgmin以上剂量可能不再获益；可以在监测下连续应用24小时。【注意事项】,2、常用药物-儿茶酚胺类,多巴酚丁胺【注意事项】用于严重低血压（70mmHg）；慢性心衰由于受体下调或使用受体阻滞剂，可能影响疗效；使用超过72小时，由于受体下调也影响疗效。多巴酚丁胺增加心率的作用不及其他的儿茶酚胺，但是，对房颤合并急性心衰的患者，因其促进房室传导的作用，可使房颤的心室率加快，不利于病情的缓解长期使用或应用大剂量阻滞剂的患者，不宜选用多巴酚丁胺，可以考虑其他正性肌力药，如磷酸二酯酶抑制剂。不同的阻滞剂略有差异，对使用小剂量的短效美多心安的患者，大剂量多巴酚丁胺可以恢复正性肌力作用，但是对长期应用卡维地络的患者，大剂量多巴酚丁胺增加肺循环的阻力，不用为好。多巴酚丁胺持续应用24-48小时易产生耐受性，不宜长期使用。停药前采用逐渐减量，并调节血管扩张剂的剂量，以避免病情反复。多巴酚丁胺的副作用：室性或房性心律失常，心动过速均较常见，且较其他正性肌力药物为多。对冠心病的患者可能触发胸痛。,2、常用药物-儿茶酚胺类,多巴胺【作用靶点】多巴胺是一个内源性的儿茶酚胺，去甲肾上腺素的前体，其药理作用呈剂量依赖性作用于三种受体。激动受体、受体作用于心脏，通过DA1受体舒张外周血管【血流动力学影响】增加心输出量，降低外周体循环阻力【适应证】适度正性肌力也需要升压支持的情况，多巴胺是不错的选择。ROSE研究的亚组分析表明，小剂量的多巴胺与利尿剂的联用可能对射血分数下降的急性心衰合并急性心肾综合症的患者有利。,2、常用药物-儿茶酚胺类,多巴胺【用法】起始剂量0.51g/kgmin；0.52.5g/kgmin是提高尿量的典型剂量，7.5g/kgmin肾血流量达高峰，5g/kgmin心输出量已足够；当维持血压为第一需要时，剂量至少4g/kgmin；10g/kgmin为大剂量的标志。小剂量（0.5-3ug/kg/min）作用于多巴胺能受体，降低外周血管阻力，血管扩张主要见于肾脏、脾脏，冠脉和脑血管，特别适用于肾脏低灌注或肾功能不全的急性心衰患者，能够引起肾血流改善，肾小球滤过率增加，利尿，利钠，增加对利尿剂的敏感性。中等剂量（3-5ug/kg/min）刺激1受体，引起心肌收缩力增强，心率增快，有正性肌力药作用，但其作用较弱，较少作为正性肌力药使用。大剂量（5-20ug/kg/min）作用于1受体，具有收缩血管的作用，适用于急性心衰伴有低血压，急性失代偿性心衰合并败血症、医源性过渡扩张血管和脑损伤等情况时升高血压。【注意事项】在室性心律失常相对禁忌；疗效评定的就是血流动力学效应；当多巴胺作为升压药停药时，剂量减至3g/kgmin就可直接停药。,2、常用药物-洋地黄类,强心甙【作用靶点】抑制Na+-K+-ATP酶增加心肌收缩力；提高迷走神经张力导致窦房结自律性下降，抑制房室结传导【血流动力学影响】增加心输出量，减慢心室率【适应证】室上性心律失常合并急性左心衰【用法】国内有两种静脉制剂西地兰（毛花甙C）：0.4mg静推，24小时总量1.21.6mg；毒毛旋花甙K：0.25mg静推，总量0.5mg。【注意事项】有关洋地黄在心衰中应用的研究都来自于地高辛；关于能否用于房颤转复需要进一步讨论。,2、常用药物-磷酸二酯酶抑制剂,磷酸二酯酶抑制剂通过阻滞环磷酸腺苷的降解而发挥正性肌力作用米力农、依诺西蒙是目前临床应用的两个第三类磷酸二酯酶抑制剂；具有正性肌力，扩张外周血管的效应，在减低肺毛嵌压的同时，增加心输出量。其药效介于单纯的血管扩张剂和正性肌力药之间，由于其作用位点在1受体的下游，不受应用受体阻滞剂的限制。,2、常用药物-磷酸二酯酶抑制剂,米力农【作用靶点】抑制磷酸二酯酶III对cAMP的降解，使心肌细胞内cAMP的浓度增加；激活Ca2+通道，使Ca2+内流增加，产生正性肌力效应肌浆网功能改善，提高摄取Ca2+的能力，改善舒张功能【血流动力学影响】增加心输出量降低外周血管阻力；降低肺动脉压降低肺毛细血管楔压【适应证】受体阻滞剂治疗慢性心衰急性发作期首选正性肌力药；右心功能不全首选（强心+扩张血管）；心衰时洋地黄过量或中毒时首选用药；各种原因引起的急性期肺动脉高压【用法】静脉负荷量应先按37.550g/kg（1.8752.5mg/50kg）计算，缓慢静推10分钟以上；静脉维持量每天静滴或24小时静脉泵入，以0.3750.75g/kgmin静滴，剂量为2754mg/50kg，514天。【注意事项】有关洋地黄在心衰中应用的研究都来自于地高辛；关于能否用于房颤转复需要进一步讨论。,2、常用药物-磷酸二酯酶抑制剂,米力农【注意事项】米力农25ug/kg稀释后在10-20分钟内静脉注射，然后以0.375-0.75ug/kg/min的滴速维持。对低充盈压的患者，有可能引起低血压，此时，宜采用直接静脉滴注，不用大剂量推注。其扩张血管作用可以降低血压，减少冠脉灌注，应密切观察。米力农和依诺西蒙罕见引起血小板减少，米利农绝大多数通过肾脏排泄，其血药浓度与肾小球滤过率呈负性相关，肾功能衰竭时，米利农应减量。依诺西蒙通过肝脏代谢，肝功能不全时需减量使用。先天性心脏病患者围手术期应用米力农能够降低肺动脉高压，缩短住院时间。,2、常用药物-左西孟旦,左西孟旦【作用靶点】左西孟旦，它主要与肌钙蛋白C结合，加强收缩蛋白对钙离子的敏感性，从而增加心肌收缩力，但不增加细胞内的钙浓度；左西孟旦同时促进ATP依赖的钾通路的开放，作用于血管平滑肌，引起血管扩张；轻微的第三类磷酸二酯酶抑制剂作用。【血流动力学影响】早期的研究显示左西孟旦降低心衰患者死亡率的作用并未在随机对照的REVIVE-II和SURVIVE研究中得到证实。REVIVE-II研究的一级终点是24小时，48小时，五天急性心衰患者临床症状和体征的改善，左西孟旦达到预期的目的，并伴有BNP水平的降低和住院天数的减少，但是，用药组低血压，室速和房颤的发生率明显高于对照组。在SURVIVE研究中也同样显示BNP水平的降低，对死亡率的影响是中性。【适应证】有症状的收缩性心力衰竭伴有低心排量，无严重的低血压，有应用左西孟旦的指征。【用法】左西孟旦12-24ug/kg静脉注射后以0.05-0.1ug/kg/min静滴维持，血液动力学效应与剂量成正比，最大剂量0.2ug/kg/min。,2、常用药物-左西孟旦,左西孟旦【注意事项】心动过速或低血压在大剂量时可以发生，收缩压小于85mmHg时，不宜使用。恶性心律失常的发生率低于多巴酚丁胺。左西孟旦的副作用主要是低血压和心动过速，血红蛋白减少，低钾血症在大剂量时曾有报道。有症状的收缩性心力衰竭伴有低心排量，无严重的低血压，有应用左西孟旦的指征。左西孟旦12-24ug/kg静脉注射后以0.05-0.1ug/kg/min静滴维持，血液动力学效应与剂量成正比，最大剂量0.2ug/kg/min。心动过速或低血压在大剂量时可以发生，收缩压小于85mmHg时，不宜使用。恶性心律失常的发生率低于多巴酚丁胺。左西孟旦的副作用主要是低血压和心动过速，血红蛋白减少，低钾血症在大剂量时曾有报道。,3、右心衰竭,利尿剂：右心衰竭应用利尿剂要避免过度利尿导致血压降低，电解质紊乱。右心衰竭患者尤其伴低血压时，可以使用正性肌力药物，如多巴酚丁胺、多巴胺、米力龙等，提高心脏指数及每搏输出量。酌情使用地高辛。地高辛已被证实可以明显的改善IPAH患者的心输出量，还可降低伴房性快速心律失常患者的心室率。,3、右心衰竭,心功能I-III级的肺动脉高压患者（特发、结缔组织病相关性、先心病相关性等）需要进行急性肺血管扩张试验，阳性患者应用钙离子拮抗剂，并逐渐上调剂量。没有证据表明肺动脉高压所致右心衰竭使用ACEI及其他扩血管药物是有益的。,中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）-缩血管药物,推荐意见8：推荐缩血管药物治疗的初始目标是MAP达到65mmHg。（1C）最佳MAP应根据患者个体化情况而定，有高血压基础的脓毒性休克患者可能需要维持较高的MAP。推荐意见9：推荐去甲肾上腺素作为首选缩血管药物。（1B）推荐意见10：建议对快速性心律失常风险低或心动过缓的患者，可用多巴胺作为去甲肾上腺素的替代缩血管药物。（2C）推荐意见11：当需要使用更多的缩血管药物来维持足够的血压时，建议选用肾上腺素（加用或替代去甲肾上腺素）。（2B）,中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）-缩血管药物,推荐意见12：可考虑在去甲肾上腺素基础上加用小剂量血管加压素以升高MAP或减少去甲肾上腺素用量（2B）；较大剂量的血管加压素应用于挽救治疗（使用其他缩血管药物却未达到足够的MAP）。（UG）推荐意见13：不建议应用苯肾上腺素治疗脓毒性休克，除外下述情况：（1）应用去甲肾上腺素引起严重心律失常；（2）持续的高CO和低血压；（3）当正性肌力药/缩血管药物与小剂量血管加压素联合应用未能达到目标MAP时，应用苯肾上腺素进行挽救治疗。（2C）,中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）-缩血管药物,推荐意见14：不推荐将低剂量多巴胺作为肾脏保护药物。（1A）推荐意见15：对所有需要应用缩血管药物的患者，建议在条件允许的情况下尽快置入动脉导管测量血压。（UG）,中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）-缩血管药物,推荐意见16：存在下述情况时，建议以220gkg-1min-1的速度输注多巴酚丁胺：（1）心脏充盈压升高、CO降低提示心肌功能障碍；（2）尽管已取得了充足的血容量和足够的MAP仍出现灌注不足征象。（2C）推荐意见17：如果充足的液体复苏和足够的MAP，CO仍低，可考虑使用左西孟旦。（2C）推荐意见18：不推荐使用增加CI达到超常水平的疗法。（1B）,中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）-缩血管药物,脓毒性心肌抑制是严重脓毒症和脓毒性休克的严重并发症，约50%的严重脓毒症和脓毒性休克患者存在心功能抑制。指南首次提出，如果经充足的液体复苏和维持足够的平均动脉压后，心排血量仍低，可考虑使用左西孟旦。如果充足的液体复苏后心排血量不低，心率较快，可考虑使用短效受体阻滞剂。推荐意见19：如果充足的液体复苏后CO不低、心率较快，可考虑使用短效受体阻滞剂。（UG）脓毒性休克时往往伴交感神经系统的过度激活，儿茶酚胺大量释放、心肌抑制及血管低反应性等。快速性心律失常的发生增加了心肌负荷和氧耗，限制心室舒张时间，减少冠状动脉的灌注，受体阻滞剂能抑制交感神经的过度兴奋，降低心率。,心源性休克的诊断和处理-缩血管药物,升压药的应用如血流动力学监测存在循环血量不足在充分补液后，或在紧急处理病因和其它诱因的同时，收缩压仍85mmHg，且PCWP18mmHg，需应用升压药多巴胺：多巴胺是首选药物，既有升压，也有正性肌力作用。通常剂量从24g/（kgmin）开始，静脉滴注。阿拉明：多巴胺升压效果欠佳时可合用阿拉明，其剂量通常为多巴胺剂量的一半。去甲肾上腺素：去甲肾上腺素不作为一线治疗药物推荐，只有在已联合应用了正比肌力药物和补液治疗后，收缩压仍然90mmHg且有器官灌注不足，才考虑应用。通常剂量0.2-1.0g/（kgmin）静脉滴注，建议通过中心静脉导管应用。肾上腺素：肾上腺素在心源性休克中不建议作为血管活性药物使用，仅仅作为心脏骤停的复苏治疗。,心源性休克的诊断和处理-扩血管药物,血管扩张剂的应用应用升压药后，收缩压85mmHg，PCWP18mmHg，可应用血管扩张剂（如硝酸酯类或硝普钠）降低心脏前后负荷，此时选用血管扩张剂治疗是有益的，但血管扩张剂易导致血压下降，临床需密切注意血压变化。,心源性休克的诊断和处理-正性肌力药物的应用,正性肌力药物的应用经升压药及血管扩张剂（收缩压85mmHg时用）治疗后，心功能仍改善不佳，外周微循环仍未明显改善，需应用正性肌力药物。建议首选多巴酚丁胺。多巴酚丁胺：多巴酚丁胺的起始剂量常为23g/（kgmin）静脉滴注，静脉滴注速度根据症状、尿量变化或临床情况加以调整。其血流动力学作用和剂量呈正比，剂量可以增加到15g/（kgmin）。洋地黄类：急性心肌梗死24小时内使用洋地黄类药物有增加室性心律失常的危险，因此急性心肌梗死早期不主张使用。当合并快速型室上性心律失常时可使用洋地黄类药物减慢心室率，使心率维持在90-100次/分，但其用量为正常人用量的1/22/3，需注意洋地黄中毒的可能。磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂具有正性肌力和扩张血管作用。当有外周组织低灌注证据，伴或不伴有淤血，对最适宜剂量的利尿剂和血管扩张剂无效时可使用。临床应用的有米力农和依诺昔酮。注意事项：血管活性药物的应用会增加患者短期和长期的死亡率，因此应尽早应用且在组织灌流恢复时及时撤药。大部分的血管活性药物都可以增加房性和室性心律失常的发生，如在心房颤动患者中，应用多巴胺可以加速房室结的传导导致心动过速，因此需要持续的心电监测。,血管活性药的范围,收缩血管（升压）药血管扩张剂正性肌力药物,常用药物-硝酸酯类药物,硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用【作用靶点】硝酸酯类药物通过提供外源性一氧化氮(NO)分子而起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉（冠脉）作用。此外还可通过促进合成前列环素(PGI2)、抑制血栓素A2(TXA2)、增加血小板内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度，从而起到抗血小板聚集及阻断血小板活性作用。通过抑制血管平滑肌增殖、延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。【适应证】硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG)围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。,常用药物-硝酸酯类药物,（一）ACS1硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。硝酸酯类药物静脉应用改善急性心肌缺血的机制：硝酸酯类药物具有血管扩张作用，通过减轻左室前负荷，降低左室舒张末期容量，使心肌氧耗量下降；此外还具有扩张外周动脉作用，降低左室后负荷；扩张冠脉的心外膜血管、病变区及非病变区的冠脉和侧支血管，使血液易从心外膜向心内膜缺血区流动，从而增加缺血区的血流量。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠脉窃血”现象的发生。2硝酸酯类药物静脉应用在ACS治疗中的定位：(1)改善缺血相关症状：硝酸酯类药物静脉应用是改善和预防ACS患者心肌缺血相关症状的首选治疗措施。(2)缩小心肌梗死面积：硝酸酯类药物静脉应用可通过改善心肌缺血，缩小急性心肌梗死面积，尤其是未进行再灌注治疗的患者。动物研究显示，硝酸异山梨酯静脉应用可明显缩小急性心肌梗死大鼠的梗死面积，促进缺血心肌的毛细血管新生，对心肌缺血损伤具有保护作用。一组99例急性心肌梗死患者研究显示，在未接受血运重建的患者中，硝酸异山梨酯静脉应用组与安慰剂对照组相比心肌梗死面积明显缩小；在溶栓治疗的患者中，硝酸异山梨酯静脉应用与对照组（安慰剂）相比，未能进一步减小患者心肌梗死的面积。3ACS时应用指征：ACS起初发病48h内为控制心肌缺血，或为控制合并存在的高血压、心衰需要持续静脉应用硝酸酯。症状缓解后12-24h可停止静脉用药。,常用药物-硝酸酯类药物,（一）ACS4.ACS时硝酸酯类药物静脉应用注意事项(1)处理好硝酸酯类药物与其他抗心肌缺血药物的关系：硝酸酯、受体阻滞剂及钙拮抗剂是用于抗心肌缺血的三大类药物。硝酸酯类药物与受体阻滞剂均为抗心肌缺血的首选药物，ACS时硝酸酯类药物与受体阻滞剂常联合应用，如合用出现低血压等不能耐受情况时，应优先保留受体阻滞剂，停用硝酸酯类药物。因受体阻滞剂既可改善缺血症状又可改善预后，而硝酸酯类药物主要用于改善症状，尚无改善心血管预后的证据。如果已经使用了受体阻滞剂、硝酸酯类药物，仍有心绞痛发作，或考虑为痉挛性心绞痛时可选用钙拮抗剂。(2)下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯类药物：下壁、右室心肌梗死患者常因右室功能障碍，而致左室舒张末期容量减少，出现低血压，硝酸酯类药物的血管扩张作用易致左室前负荷进一步下降，加重低血压状态，不宜使用。但如出现血压升高伴心肌缺血相关症状或心衰时，在严密监测下可应用硝酸酯类药物。,常用药物-硝酸酯类药物,（二）急性心衰或慢性心衰加重期ACS-血管扩张剂常作为治疗急性心衰或慢性心衰加重期的首选措施之一1.硝酸酯类药物改善心衰的作用机制:硝酸酯类药物通过扩张静脉，降低心室舒张末期压，降低前负荷；扩张阻力血管，降低后负荷，被广泛用于心衰的治疗。研究显示，对于心衰患者，持续静脉滴注硝酸酯类药物（硝酸甘油、硝酸异山梨酯），可持续稳定降低肺动脉舒张压、肺动脉平均压，降低肺动脉楔嵌压，缓解肺淤血和肺水肿，显著改善患者症状。一项研究显示，静脉滴注硝酸甘油或硝酸异山梨酯对血流动力学参数的影响是相似的，均能降低右房压、肺动脉楔嵌压、平均动脉压、肺循环阻力及体循环阻力，增加心脏每搏指数、每搏做功指数及心排血指数。2硝酸酯类药物静脉应用在ACS治疗中的定位：硝酸酯类药物静脉应用于改善血流动力学状态，缓解心衰相关症状，为急性心衰或慢性心衰加重期首选治疗措施。硝酸酯类药物静脉应用后一旦血流动力学状态稳定，应转向能够改善心血管预后的受体阻滞剂、转换酶抑制剂治疗以及基础疾病本身的治疗。如病情需要可辅以口服的硝酸酯类、利尿剂、洋地黄类药物等改善血流动力学状态和症状的治疗。3ACS时应用指征：ACS、缺血性心肌病、心肌病（扩张性、围产期心肌病、酒精中毒性等）、瓣膜病（以瓣膜反流为主的）、高血压等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期。硝酸酯类血管扩张剂静脉应用主要用于左心衰或以左心衰为主的全心衰。,常用药物-硝酸酯类药物,（二）急性心衰或慢性心衰加重期-血管扩张剂常作为治疗急性心衰或慢性心衰加重期的首选措施之一。4硝酸酯类药物静脉应用注意事项：(1)硝酸酯类药物与硝普钠的选择：硝酸酯类药物与硝普钠作为血管扩张剂均为控制急性左心衰的首选药物之一。但不建议硝普钠用于冠心病所致心衰。硝普钠因扩张微动脉作用易导致冠脉“窃血”现象。缺血区心肌由于组织代谢的原因，微动脉已经出现扩张，硝普钠具有扩张微动脉作用，应用后主要使非缺血区的微动脉扩张，由此造成冠脉血流流向非缺血区，形成冠脉“窃血”现象。而硝酸酯类药物在临床常用剂量范围内，无冠脉“窃血”现象发生。硝普钠其他不良反应：一项研究表明，急性心肌梗死患者应用硝普钠后导致病死率升高；此外硝普钠还可产生羟自由基及过氧亚硝酸根而致脂质过氧化，出现细胞水平的毒性作用；肝肾功能不全患者由于硝普钠代谢及清除受到影响，易致氰化物蓄积。基于以上原因硝普钠不宜用于冠心病、肝肾功能不全的心衰患者。由于硝普钠良好的扩张动脉及静脉作用，降压作用明确，可用于高血压伴急性左心衰的患者。硝酸酯类药物主要用于冠心病合并心衰的患者。此外，由于硝酸酯类药物对动脉血压影响相对小，可适用于不伴有血压升高的心衰患者，如扩张性心肌病等。(2)注意事项：对于严重二尖瓣狭窄、肥厚性梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度主动脉瓣狭窄以及以右心衰为主的心衰发作，硝酸酯类血管扩张剂易致低血压，应慎用。,常用药物-硝酸酯类药物,（三）高血压急症高血压急症是指血压明显升高(180/120mmHg，lmmHg=0.133kPa)伴靶器官损害（如高血压脑病、心肌梗死、不稳定性心绞痛、肺水肿、子痫、卒中、主动脉夹层）的一组临床综合征。静脉硝酸酯类药物常用于ACS、心衰合并血压升高的高血压急症。研究显示，静脉给予硝酸甘油、硝酸异山梨酯在高血压急症中降压起效迅速、疗效明确。但硝酸酯类药物扩张外周动脉的作用相对较弱，呈剂量依赖性，且存在个体差异，故需要监测血压，逐渐调整剂量，直至达到目标血压。对于ACS、心衰合并高血压者较为适宜。硝酸酯类药物可引起颅内压升高，降低脑组织灌注压，不建议用于出血性或缺血性卒中伴高血压患者。对于其他非ACS相关的高血压急症，应优先使用指南推荐的其他降压药物。,常用药物-硝酸酯类药物,（四）CABG围手术期和经皮冠脉造影或介入术中的应用CABG围手术期心肌缺血是严重的并发症之一，与围手术期心肌梗死和心律失常密切相关，也是决定患者术后转归的关键因素。围手术期因麻醉、气管插管、手术创伤、应激、局部炎症反应、冠脉和桥血管痉挛等均可导致心肌氧供需失衡、血压升高。40%的CABG术后死亡是由于心肌缺血导致的。CABG围手术期高血压发生率为33%-61%。静脉硝酸酯类可用于控制围手术期高血压、心肌缺血。在经皮冠脉造影或介入术中，冠脉内注射硝酸甘油、硝酸异山梨酯可迅速缓解手术中的冠脉痉挛；亦可用于缓解心肌缺血及鉴别冠脉狭窄的性质。冠脉内注射硝酸酯类药物后若狭窄迅速明显减轻或消失，提示由冠脉痉挛所致；若狭窄更加严重，提示其为动脉粥样硬化病变所致。因为硝酸酯类药物扩张了正常冠脉，使原有狭窄显得更加严重。,常用药物-硝酸酯类药物,二、硝酸酯类药物不同的静脉制剂（一）合理剂型:硝酸酯类静脉制剂的合理剂型应具备如下特点：迅速起效并达到稳态；不易引起心动过速；不易引起低血压；半衰期较短，方便调节。硝酸甘油及硝酸异山梨酯静脉制剂具有上述特征，为合理剂型。静脉制剂包括：硝酸甘油(nitroglycerin)、硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)、单硝酸异山梨酯(isosorbide-mononitrate)3种。药代动力学特点见表1。,注：ISMN:单硝酸异山梨酯,常用药物-硝酸酯类药物,二、硝酸酯类药物不同的静脉制剂5-单硝酸异山梨酯口服无肝脏首关清除效应，口服生物利用度100%。静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间明显迟于同等剂量的口服制剂，静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血流动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应。目前的研究显示，5-单硝酸异山梨酯静脉制剂起效缓慢，药物作用滞后，不利于剂量的调节。连续静脉给药需近24h才能达到稳态浓度；血药浓度不断升高，有潜在药物蓄积和产生低血压的危险；半衰期长，一旦产生副作用，很难通过调整剂量来改善。因此，从药代动力学及用药经济学角度5-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摈弃。欧美国家亦无该剂型。,常用药物-硝酸酯类药物,四、硝酸酯类药物静脉应用相关问题:（一）正确处理药物疗效与耐药性的关系:任何硝酸酯类制剂连续应用4872h后，均可产生耐药，而经过一个短的停药期(24h)后，耐药迅速消失。有研究表明，静脉硝酸甘油较硝酸异山梨酯更易产生耐药性。另外一项研究显示，持续静脉输注硝酸异山梨酯产生耐药性时，通过追加剂量仍可达到药物疗效。在ACS、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症等病情不稳定时，应该关注静脉硝酸酯类药物有益的治疗作用，不应过度担心耐药性的问题而过早停药导致病情反复。当确系病情需要较长时间应用静脉硝酸酯类药物时，可通过联合用药（如受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂等）和/或增加硝酸酯剂量等措施减少耐药性；同时应联合药物及非药物手段积极治疗基础疾病，最终达到稳定病情的目的。一旦病情稳定，应尽早停用静脉用药，以减少耐药性以及长期静脉输注对内皮功能等的不良影响。病情不稳定时，应主要考虑药物的有益治疗作用，可持续静脉用药。病情稳定时，应避免耐药性的问题，尽早停用静脉用药，过渡至口服间歇给药（24h内至少保证6h无药期）。（二）避免过度应用及应用不足:硝酸酯类药物静脉应用既要避免过度应用又要避免应用不足。过度应用表现在对于ACS患者心肌缺血已控制稳定，但仍长期持续小剂量静脉应用硝酸酯类药物；对于胸闷、胸痛病因待定的患者长期应用静脉硝酸酯，在不能除外ACS的初期，可以使用硝酸酯类药物，一旦经过检查除外ACS，应尽早停用。应用不足表现在使用初始剂量后，症状尚未缓解，不积极调整剂量，盲目使用低剂量维持；对于病情尚未稳定的患者，因担心耐药性，而过早停用静脉用药或因采用间断静脉用药方法，导致病情反复。,常用药物-硝酸酯类药物,四、硝酸酯类药物静脉应用相关问题:（三）药物的联合应用及相互作用:1硝酸酯类药物与磷酸二酯酶抑制剂：硝酸酯类药物不宜与5型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非、他达那非、伐地那非合用。已有报道两者合用导致血压明显降低，诱发严重心血管事件。但硝酸酯类药物能否与3型磷酸二酯酶抑制剂如米力农、氨力农合用，目前尚未有研究评价。2静脉应用硝酸酯类药物与肝素的相互作用：有报道硝酸甘油静脉制剂与普通肝素合用时通过药物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸异山梨酯静脉制剂与肝素合用未见明显相互作用。提示，静脉硝酸甘油与肝素合用时应注意监测，及时调整肝素剂量。（四）静脉应用硝酸酯类药物的不良反应:1头痛：是硝酸酯类最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性。剂量较大及初始应用时较易出现，与血管扩张作用相关。减少剂量或随着应用时间延长，大多数患者症状可缓解。2低血压：尤其是血容量不足时易出现。监测血压，注意调整剂量，严重低血压(收缩压90mmHg)或血容量不足时应避免使用硝酸酯类药物。3眼压升高：原发性闭角型青光眼未经手术治疗者，应避免使用硝酸酯类药物；如果不得不用，则需密切监测眼压及眼部的症状。对于已经手术治疗的闭角型青光眼，或药物控制良好的开角型青光眼患者，则可以使用，注意监测眼压及症状。4颅内压升高：不建议用于出血性或缺血性卒中急性期，以及其他原因所致的颅内压高患者。5心率加快：可引起反射性心率增快。当心率110次/min时，应慎用。6高铁血红蛋白水平升高：长期大剂量使用可致高铁血红蛋白水平升高。重度贫血患者慎用。,常用药物-硝酸酯类药物,五、总结概要1硝酸酯类药物静脉应用是心血管急重症领域的重要治疗手段之一。2硝酸酯类药物具有剂量依赖性的扩张静脉、小动脉的作用以及扩张冠脉作用。3临床适应证：ACS、急性心衰/慢性心衰加重期、高血压急症、CABG围手术期和/或冠脉造影及介入术中应用。4硝酸酯类药物静脉应用：低剂量起始，逐渐调整剂量至症状、体征改善或达到血压效应。既要避免应用不足也要避免应用过度；既要考虑疗效也要考虑耐受性。5不同的硝酸酯制剂存在着药代动力学、制剂特点、应用方法、药物相互作用、不良反应等方面的不同。6规范合理的应用是关键。,常用药物-心梗患者的冠脉微循环病变治疗,杨跃进教授认为心肌梗死已经进入了再灌注治疗时代，即ST段抬高型心肌梗死患者都需要接受支架或溶栓治疗。但是，即便患者的大血管开通了，仍有37%的患者存在微血管不通，目前国际上有很多针对这类患者的药物治疗研究，包括腺苷（扩张微血管）环孢素（抗炎），但多数结果为阴性只有一个例外就是通心络，该药能够缩小梗死范围、无再流范围，二是能够增加组织灌注，降低无再流发生率。所以对大血管开通但微血管不通的情况只能进行药物治疗，现在西药不行，但中药是大有可为的，例如通心络。其次是给予他汀药物治疗，就是降脂药，能够保护微血管；最后是钾通道促进剂尼可地尔，对微循环有保护作用。,心率与心血管疾病预后密切相关,Perski.etal.AmericanHeartJournal.1992;123(3):609-616.,心率加快与冠脉粥样硬化进展密切相关,n=56,*冠脉粥样硬化指标：指冠脉弥漫性损伤及明显狭窄的发生率、严重度、所占比例。通过15个特定冠脉节段构成的独立系统的平均值加以考量。,心率与心血管预后的关系,FoxK,etal.Lancet,2008;372:80716.,KollochJ.etal.EurHeartJ.2008;29:1327-34,心率加快预示心血管事件风险增加,静息心率每增加5bpm，不良终点事件发生风险增加6%,心率加快增加高血压患者的死亡率,GillmanMW,etal.AmHea