女性激素的临床应用.ppt

复旦大学医学院妇产科医院,女性激素的临床应用,妇科内分泌林金芳,1、女性激素的产生及代谢2、女性激素的生物学作用3、雌激素作用的影响因素4、雌激素制剂及其药理学5、孕激素的结构功能关系及药理学6、雌/孕激素的临床应用,摘要,雌二醇（E2）95由发育卵泡及黄体产生早卵泡期40pg/ml绝经后10-15pg/ml排卵前250pg/ml黄体中期100pg/ml,1女性激素的产生和代谢,雌激素来源及血清浓度,雌激素来源及血清浓度,雌酮（E1）由卵巢产生（发育卵泡）脑子宫滤膜作用（硫酸雌酮，雌酮）子宫内膜子宫肌层,雌激素作用影响因素,雌激素在血液中存在形式,E238与SHBG结合60与蛋白结合23游离,雌激素作用影响因素,E1，E3及硫酸雌酮与SHBG结合弱与白蛋白亲和力E2(硫酸雌酮，90与白蛋白结合),血浆蛋白的结合,SHBG游离E2（高雄激素、高胰岛素血症，甲减，肥胖）SHBG游离E2（雌激素，妊娠，甲亢）,SHBG与雌激素生物活性,雌激素作用影响因素,17HSD为E2E1的催化酶分泌期孕酮作用子宫内膜E2E1,雌激素作用影响因素,细胞内17HSD活性,与ER亲和力生理雌激素与ER亲和力与其活性平衡E2E1E3儿茶酚雌激素合成雌激素（激动剂/拮抗剂）二苯乙烯雌激素（乙底芬）与ER的亲和力为E2的34倍（stiebeneectrogen）三苯乙烯雌激素（激动剂/拮抗剂）triphenylethyleneectrogen克罗米酚及三苯氧胺与ER的亲和力为E2的1/4或1/4,雌激素作用影响因素,ER种类：ER和ERER：96DNA结合部位58配体结合部位ER：与天然及合成激素的亲和力与ER相似,雌激素作用影响因素,靶细胞ER种类,ER与植物雌激素有较高的亲和力表达ER的雌激素敏感组织子宫乳房骨人类卵泡颗粒细胞及ER缺如的组织,雌激素作用影响因素,靶组织对雌激素反应与靶细胞内受体成分不同靶细胞内ER、ER及其异二聚体比例不同因而，不同靶细胞对同一激素反应不同。雌激素激活剂，拮抗剂及选择性雌激素受体调节剂，发挥组织选择性作用。,雌激素作用影响因素,雌激素各种制剂雌激素各种制剂的药理学用药途径与药效,4雌激素制剂及其药理学,表1雌激素各种制剂,表1雌激素各种制剂,表1雌激素各种制剂,表1雌激素各种制剂,表2服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度,表2服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度,表雌激素活性比较,表雌激素预防骨质丢失的有效剂量（每天）,药效及用药途径,药代学口服50ugEE血浓度400pg/ml（循环中存在形式：3硫酸乙炔雌二醇）代谢（17位乙炔基）D环氧化受阻E2E1A环2位羟化儿茶酚雌激素,乙炔雌二醇,肝首过效应75-1000倍于结合型雌激素，哌嗪硫酸雌酮，微粒型E2的（SHBG，肾原素底物，CBG，TBG）EE50ug阴道用药的血浓度EE10ug口服的血浓度二种途径给药的肝脏合成作用相似骨代谢平衡的治疗剂量10ug肝蛋白质合成效应5ug,乙炔雌二醇,马结合型雌激素CEE,口服1.25mgCEE16-10h后血E1达120-180pg/ml血E2达40pg/ml48h内恢复到用药前水平,药效及用药途径,阴道霜剂CEE的血浓度为口服的1214,口服和经阴道给马结合雌激素后一周血浆雌激素水平,雌激素剂量(mg/day),血中雌激素水平的增加,(pg/ml),对阴道上皮的作用阴道用0.3mgCEE口服1.25mgCEE阴道每天用0.625mg：38小时后开始作用萎缩阴道上皮的恢复需2周,马结合型雌激素CEE,阴道用CEE2.5mg与口服CEE0.150.625mg血浓度相当但阴道用CEE2.5mg的肝首过效应口服用CEE0.150.625mg,马结合型雌激素CEE,CEE肝首过效应,雌二醇及雌酮,口服制剂血浆E1浓度E2浓度（肠粘膜氧化，肝首过17-HSD作用）口服后血浓度哌嗪硫酸雌酮1.2mg微粒化E21mgCEE0.625mg阴道用均能经阴道上皮吸收（霜、悬浮液、片或阴道环）阴道用E2绕过肝首过效应血E2浓度血E1浓度,药效及用药途径,经皮途径,E2凝胶涂剂5g含3mgE2每天3mg或1.5mgE2涂用14天血E2浓度10340pg/ml，6827pg/ml,雌二醇及雌酮,阴道E2环（Estring）FDA批准每天释放8mg共3个月血浆上升1/3，在绝经后范围内增加阴道上皮成熟指数，减轻泌尿生殖道萎缩对FSH，SHBG无效不引起子宫内膜增生,雌二醇及雌酮,药效及作用的组织选择性,尼尔雌醇对阴道上皮有作用对子宫内膜作用弱或无作用,雷洛昔芬（Raloxifenc）（非甾体benzothiophene的衍生物）骨、肝（雌激素激动剂）绝经后用药维持骨矿含量LDL胆固醇HDL2胆固醇子宫，乳房（雌激素拮抗剂）,药效及作用的组织选择性,5孕激素结构特性关系及药理学,孕激素分类及制剂孕激素结构与特性孕激素抗雌激素作用（与剂量及用药时间相关）,表5孕激素制剂种类性能制剂规格作用持续时间雌素活性雄素活性抗雌素抗雄素天然孕酮黄体酮针剂10mg/支1天20mg/支微囊型孕酮口服制剂100mg/片1天效能为剂量的1/10孕酮衍生物甲孕酮片剂2mg,100mg/片1-3天(安宫黄体酮)针剂150mg1-4天甲地孕酮片剂1mg/片1-3天(妇宁片)氯地孕酮片剂2mg/片6mg/片已酸孕酮弱弱针剂125mg/支10-14天醋酸环丙孕酮片剂1mg/片19去甲睾酮衍生物炔诺酮弱片剂0.625mg/片1-3天(妇康片)18甲基炔诺酮片剂0.3mg/片1-3天异炔诺酮片剂2.5mg/片5mg/片1-3天,表6不同孕激素的作用(1),表6不同孕激素的作用(2),具抗雄激素活性的孕激素药理机制（环丙孕酮CPA）,CPA的作用机制CPA为（第一个被发现具抗雄激素作用的孕激素）抗雄激素作用最强的孕激素在靶器官与雄激素竟争受体，阻止雄激素受体复合物进入细胞核（与剂量呈正相关）抑制细胞色素P-450依赖的类固醇合成过程抗促性腺激素作用：抑制垂体LH和FSH的合成和释放,E/P复合片的临床药理,抑制排卵治疗高雄激素血症,雌激素的临床应用,促进卵巢功能促进生长卵泡发育（小剂量）诱导不敏感卵泡发育（卵巢早衰，对抗性卵巢）激发成熟卵泡排卵,6雌孕激素的临床应用,雌激素的临床应用,促进宫颈粘液分泌有利精子穿透性腺功能低落促进和维持生殖器管和第二性征发育中枢性性腺功能低落者促进垂体对GnRH反应性,绝经过渡期综合征绝经期及绝经后激素替代治疗老年性阴道炎，膀胱炎,雌激素的临床应用,健黄体功能保胎（天然孕酮）治疗无排卵功血止血控制周期,孕激素的临床应用,6雌孕激素的临床应用,治疗子宫内膜增生过长病变子宫内膜癌的辅助用药ERT的配伍用药后半周期与雌激素联合,孕激素的临床应用,雌孕激素联合的临床应用,治疗PCOS治疗胰岛素拮抗高雄激素血症治疗功血绝经后激素替代,6雌孕激素的临床应用,达英-35在治疗高雄激素血症的临床应用（1）,达英在治疗PCOS的作用环节,LHFSH,卵巢分泌雄激素雄烯二酮睾酮,雌酮,SHBG,子宫内膜癌,游离E2,游离睾酮,多毛症