糖尿病心血管并发症

糖尿病心血管病变,提纲,糖尿病与心血管并发症的流行病学糖尿病患者心血管并发症的临床及病理学特点糖尿病心血管并发症发生的病理生理机制HbA1c及餐后高血糖与心血管并发症糖尿病心血管并发症的综合治疗,糖尿病：一种系统性疾病,NationalDiabetesInformationClearinghouse.DiabetesStatisticsComplicationsofDiabetes.(website)/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.,2型糖尿病自然病程与血管病变结局,尚在代谢正常状态基因？环境？,代谢综合征胰岛素抵抗,进展,结局,启动,心脑血管疾病肾病视网膜病变,血糖,胰岛素抵抗,细胞功能,UKPDS：部分新诊断的2型糖尿病患者中已存在心血管病变,UKPDS8：Diabetologia.1991;34:877-90,缺血性心脏病,死亡率（%）,GeissLSetal.In:DiabetesinAmerica.2nded.1995;chap11.,心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因,其它心脏疾病,糖尿病,癌症,中风,感染,其它,2型糖尿病与心血管病发生率增加有关,任何心血管事件,中风,间歇性跛行,心衰,冠心病,心肌梗死,心绞痛,猝死,冠心病死亡率,年龄调整后的风险比1无糖尿病个体风险,*P0.1.P0.05.P0.01.P120mmHg,所有三种,非糖尿病,糖尿病,两种,StamlerJetal.DiabetesCare1993;16:434-444,糖尿病、胰岛素抵抗与心血管疾病,糖尿病/胰岛素抵抗,高血压,高血糖,胰岛素作用受损,血脂异常,肥胖,内皮功能障碍平滑肌细胞增生肥大血管炎症内膜脂质堆积纤维化高凝状态,动脉粥样硬化/血栓形成,Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p901,糖尿病,慢性高血糖,血脂异常,胰岛素抵抗,内皮细胞功能紊乱,平滑肌细胞功能紊乱,血小板功能异常,糖尿病血管病变的病理生理学细胞水平,BeckmanJAetal.JAMA.2002;287:2570-81,糖尿病人的内皮细胞功能紊乱(1),高血糖,胰岛素抵抗,NO生成,BeckmanJAetal.JAMA.2002;287:2570-81,糖尿病人的内皮细胞功能紊乱(2),内皮素等缩血管物质生成增加,糖尿病,胰岛素介导的基因转录,受体形成,糖基化终末产物（AGE）,刺激受体,氧化低密度脂蛋白,基因转录,内皮素活性,激活平滑肌内皮素A受体,刺激肾素-血管紧张素系统,血管收缩,BeckmanJAetal.JAMA.2002;287:2570-81,糖尿病人的内皮细胞功能紊乱(3),高血糖,AGE,NF和AP-1活性,极低密度脂蛋白,游离脂肪酸,核因子-B（NFB）表达,白细胞粘附因子、趋化因子基因表达,淋巴细胞、单核细胞移入管壁,形成泡沫细胞,脂质条纹（早期粥样硬化）,吞噬氧化低密度脂蛋白,BeckmanJAetal.JAMA.2002;287:2570-81,糖尿病血管病变的病理生理基础平滑肌细胞功能紊乱,高血糖,平滑肌细胞蛋白激酶C,糖基化终产物受体,NF表达,活性氧生成,高血糖修饰的LDL,平滑肌细胞移行,平滑肌细胞凋亡,促进粥样硬化形成,BeckmanJAetal.JAMA.2002;287:2570-81,糖尿病人的血小板功能受损,BeckmanJAetal.JAMA.2002;287:2570-81,提纲,糖尿病与心血管并发症的流行病学糖尿病患者心血管并发症的临床及病理学特点糖尿病心血管并发症发生的病理生理机制HbA1c及餐后血糖与心血管并发症糖尿病心血管并发症的综合治疗,ARIC研究：HbA1c与动脉中膜内层厚度（IMT）,SelvinE,etal.DiabetesCare.2005,28:1965-73.,Model1：调整了年龄、性别、种族、腰臀比、LDL和HDL、血压、log-TG、吸烟、饮酒等因素Model2还调整了降糖治疗及糖尿病病程。未诊断糖尿病人中的HbA1c的四分位数切点分布为5.2,5.6和6.2。已诊断糖尿病人中的HbA1c的四分位数切点分别为5.7,7.1和9.1。,未诊断糖尿病（Model1）,已诊断糖尿病（Model1）,已诊断糖尿病（Model2）,KhawKT,etal.AnnInternMed.2004,141(6):413-20,EPIC-Norfolk研究：心血管事件的发生及死亡风险与HbA1c水平相关,UKPDS35.BMJ,2000;321:405-412,UKPDS：HbA1c每降低1，并发症相对风险的降低（）,HbA1c增高1%对于T2DM患者心血管事件影响,0.5,1.0,2.0,PooledRR,1.18(1.10-1.26),1.13(1.06-1.20),1.16(1.07-1.26),1.17(1.09-1.25),心血管疾病,冠心病,致死性冠心病,中风,SelvinE,etal.AnnInternMed.2004:141:421-431,UKPDS10年队列研究数据：FPG和HbA1C之间的分离,UKPDS33.Lancet1998;352:837-853,早餐,午餐,晚餐,0.00am,4.00am,早餐,MonnierL.EurJClinInvest2000;30(Suppl2):3-11.,绝大多数时间处于餐后状态,餐后状态餐后吸收状态空腹状态,1.DECODEStudyGrpup.Lancet1999;354:617-621;2.ShawJeet.al.Diabetologia1999;42:1050-1054;3.Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare1998;21:1236-1239;4.HanefeldMetal.Diabetologia1996;39:1577-1583;5.FontbonneA,etal.:Diabetologia,1989;6.PyoralaK,DiabetesCare,1979.,餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素,1999DECODE1,负荷后2小时高血糖与死亡风险升高相关（独立于空腹血糖）1999PacificandIndianOcean2,餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性1998TheRancho-BernardoStudy3,餐后2小时血糖升高可以使老年女性患者致命性心血管事件发生率升高2.6倍1996DiabetesInterventionStudy4,餐后血糖是心肌梗塞发病率和死亡率强预测因子，空腹血糖无此相关性1989ParisProspectiveStudy5在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高1979HelsinkiPolicemenStudy630-59岁的糖尿病患者中，致死或非致死性冠心病发生风险与糖负荷后1小时高血糖状态明显相关,Temelkova-KurktschievTSetal.DiabetesCare2000;23:1830-1834,RIAD研究:餐后血糖与颈动脉内中膜厚度(IMT)最直接相关,空腹血糖（OGTT）,1.3(0.92-1.82),Notsignificant,30-分钟血糖,1.11(0.80-1.56),Notsignificant,60-分钟血糖,1.48(1.06-2.07),p0.05,90-分钟血糖,1.45(1.03-2.02),p0.05,2-小时血糖,1.88(1.34-2.63),p0.05,最高血糖值,1.47(1.05-2.05),p0.05,血糖峰值,1.50(1.08-2.10),p0.05,血糖AUC,1.63(1.16-2.29),p0.05,AUC=曲线下面积,RIAD研究:餐后血糖预测IMT,独立于空腹血糖和HbA1c,Temelkova-KurktschievTS,etal.DiabetesCare2000;23:1830-1834,SassoFCetal.JAMA2004;291:18571863.,*正常糖耐量病人中，患有动脉硬化的病人的负荷后血糖和HbA1c较其他人高,NGT=正常糖耐量HOMA-IR=由稳态模型评估方法检测出的胰岛素抵抗指数,餐后血糖是与动脉粥样硬化最相关的因素,Honolulu心脏研究:12年中PPG对死亡风险的预测,五分位数1-5比较p0.001，N=8006男性,DonahueRP,etal.Diabetes1987;36:689-92.,血糖五分位数,mg/dL,每千人CHD风险,餐后1h血糖,9.3,12.2,17.1,20.7,30.3,DECODE:血糖与总体死亡危险度的关系,DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617,DIS:餐后血糖预测心肌梗塞的死亡率,HanefeldM.etal.DiabeticMedicine1997,14:S6-S11.,心肌梗塞的发病率以及死亡率与空腹血糖、餐高血糖、甘油三酯、血压的关系：11年对糖尿病的干预研究(DIS),*P1.3mmol/LTG1.7mmol/L,靶目标,冠心病,等危症*,*等危症：未来10年中DM初次发生心梗的危险大于20=非DM患过心梗者10年内再发梗死的危险#有明显心血管并发症时，LDL1.8mmol/L,糖尿病患者调脂治疗目标(ADA2008),DiabetesCare,2008;31(Suppl.1):S12-S54.,一线药物降低LDLHMGCoA还原酶抑制剂降低甘油三酯烟酸衍生物二线药物降低LDL胆汁酸结合树脂降低LDL及甘油三酯烟酸,脂质紊乱治疗药物,AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare26:S83-S86,2003.,糖尿病患者烟酸应该被限制在2g/日。短效烟酸首选。,对脂蛋白的作用,LDL,HDL,甘油三酯,降低LDL胆固醇-首选：HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)-次选：胆汁酸结合树脂或非诺贝特升高HDL胆固醇-行为干预如减肥，体育运动及戒烟可能有效-控制血糖-除了烟酸（糖尿病患者应慎用）及贝特外，较难升高HDL降低甘油三酯-首先控制血糖-烟酸衍生物(吉非罗齐,非诺贝特)-大剂量他汀类对于高甘油三酯血症同时伴有高LDL胆固醇血症患者有中等效果联合降脂-首选：改善血糖控制大剂量他汀类-次选：改善血糖控制他汀类苯氧酸衍生物（吉非罗齐,非诺贝特）-第三选择：改善血糖控制树脂类苯氧酸衍生物（吉非罗齐,非诺贝特）改善血糖控制他汀类烟酸（血糖密切监测）,治疗成年糖尿病患者脂质紊乱的选择顺序,他汀类与烟酸合用（尤其是吉非罗齐和非诺贝特）可能有增加肌炎风险。,AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare26:S83-S86,2003.,UKPDS：平均收缩压与心肌梗死及微血管终点发生率,110,120,130,140,150,160,170,每年每千人发生率(%),AdlerAIetal.BMJ2000;321:412-419.,校正的平均收缩压(mmHg),调整年龄，性别及种族,心肌梗死,微血管终点,糖尿病患者降压治疗要点,ACE抑制剂和小剂量利尿剂是糖尿病患者高血压首选的一线药物，可以预防心血管事件钙离子拮抗剂保护心血管并发症的作用尚有争议1型糖尿病、高血压和肾病患者抗高血压治疗最重要，ACEI对这些人群特别有益糖尿病患者高血压控制目标：美国国家高血压预防、检测、评价和治疗联合委员会（JNC-VI)：135/85mmHgADA:130/80mmHg（尿蛋白每月超过1g的血压控制目标为125/75mmHg）,Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p1026-7.,高血压和糖尿病执行工作组：降压达标治疗建议措施,BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.2000;36(3):646-61,血压超过目标15/10mmHgScr1.8mg/dl,血压超过目标15/10mmHgScr1.8mg/dl,ACEI/噻嗪类利尿剂,ACEI袢利尿剂,仍未达标（130/80mmHg）,+长效CCB（中小剂量）,仍未达标（130/80mmHg）,基础脉率84次分,基础脉率84次分,+其它CCB类药物,仍未达