乳腺癌内分泌治疗 1

肿瘤科内部学习资料,乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，已占女性恶性肿瘤的第一位。北美、北欧高发，4倍于亚、非、拉美。我国上海、北京发病率最高。据报道每20位女性中有一位是乳癌患者。,前言,乳房的解剖图,乳房的形态,乳房呈半球形的性器官，两侧基本对称。乳腺位于胸大肌浅表，内侧达到同侧的胸骨缘，外侧为同侧的腋中线，上缘达到第2肋骨水平，下缘到第6肋骨水平，乳头位于乳房中央，周围皮肤色素沉着区为乳晕。,乳腺癌的治疗办法,随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入，以及治疗理念的转变与更新，乳腺癌的治疗进入了综合治疗时代，形成了乳腺癌局部治疗与全身治疗并重的治疗模式应该根据肿瘤的分期和患者的身体状况，酌情采用手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗及中医药辅助治疗等多种手段。,内分泌治疗是采用药物或去除内分泌腺体的方法来调节机体内分泌功能，减少内分泌激素的分泌量，从而达到治疗乳腺癌的目的。治疗过程中应兼顾病人的局部治疗和全身治疗，对早、中期乳腺癌患者争取治愈，对晚期患者延长寿命，提高生活质量。,乳腺癌的治疗办法,内分泌治疗的适应症,1.适应症：（1）雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）这两个指标中任何一个显示是阳性（+）。（2）对于ER和/或PR阴性的晚期患者。虽然原发病灶是ER和/或PR阴性，但并不表示转移灶也是阴性，建议对转移灶也做活检。已经做了活检的患者，如果肿瘤发展比较慢，同样可以尝试内分泌治疗。因为体内肿瘤存在，是否有效，两个月左右就能见分晓。,内分泌治疗的发展,十九世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗绝经前晚期乳腺癌；二十世纪七十年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑；九十年代第三代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。,内分泌治疗基本药物,乳腺癌内分泌治疗基本药物有抗雌激素、芳香化酶抑制剂(Aromataseinhibitors,AI)、促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）、雌/雄激素类和孕激素。,内分泌治疗基本药物,一、抗雌激素药物（他莫昔芬/TAM昔日的“金标准”）与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对受体的作用。最常用的是三苯氧胺（TAM），可以用于复发转移乳癌的解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。,内分泌治疗基本药物,1998年，早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）发表于Lancet杂志上的一项荟萃分析表明，他莫昔芬（TAM）可以显著提高早期乳腺癌患者的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）目前，所有雌激素受体（ER）阳性的早期乳腺癌患者均可获益于使用他莫昔芬进行辅助内分泌治疗，标准疗程为5年，可使乳腺癌复发风险降低48%，死亡风险降低28%，对于ER阳性、孕激素受体（PR）阳性和绝经后妇女，疗效更好。,内分泌治疗基本药物,TAM是最常用的乳腺癌内分泌治疗的药物，长期以来一直是乳腺癌术后辅助治疗的主要药物。TAM拥有30年的临床应用经验，安全可靠。医保范围内，价格便宜，易为接受。并且TAM治疗失败后，AIs解救经验成熟。因此，TAM目前仍是我国标准的辅助内分泌治疗。,内分泌治疗基本药物,二、芳香化酶抑制剂（今日之星第三代芳香化酶抑制剂）绝经期后妇女由于卵巢丧失产生雌激素的功能，其雌激素主要是由肾上腺产生的雄性激素在外周组织芳香化后转化为雌酮和雌二醇。芳香化酶抑制剂(Aromataseinhibitors,AI)通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。AIs适用于绝经后。,内分泌治疗基本药物,芳香化酶抑制剂据作用机制不同分为两类：非甾体类药物通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基导眠能(AG)、第二代的fadrozole、第三代的瑞宁得(阿那曲唑)和弗隆(来曲唑)。,内分泌治疗基本药物,甾体类药物与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，有第一代的Testolactone、第二代的兰他隆(福美司坦)、第三代的阿诺新（依西美坦）。,内分泌治疗基本药物,近十年来，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦（阿诺新）等第三代芳香化酶抑制剂（AI）问世。对绝经后受体阳性乳腺癌患者的众多研究表明，这些药物可改善患者的DFS和OS。,主要临床试验：ATAC试验证明5年阿那曲唑比5年三苯氧胺疗效更好；BIG1-98试验证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好；MA-17试验证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑的疗效进一步提高；B-33试验证明5年三苯氧胺后再用5年的依西美坦疗效进一步提高；IES-031研究证明在2-3年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后。因此，目前第三代AI已经成为绝经后受体阳性患者的欧美国家推荐标准用药。,内分泌治疗基本药物,三、黄体生成素释放激素/LH-RH类似物（药物去势）通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH/LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH,从而减少卵巢分泌雌激素。代表药为Zoladex(诺雷德),可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。,内分泌治疗基本药物,四、雄激素和雌激素治疗剂量的雄性激素和雌性激素可以改变人体内分泌环境，抑制肿瘤细胞的生长，但也出现明显的不良反