丁周志-难治性肾病的处理

难治性肾病综合征的规范化治疗,蚌埠医学院第一附属医院儿科丁周志,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,2,肾病综合征的定义,1.大量蛋白尿：1周内3次尿蛋白定性(+)(+)，或随机或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)2.0；24h尿蛋白定量50mg/kg。2.低蛋白血症：血浆白蛋白低于25g/L。3.高脂血症：血浆胆固醇高于5.7mmol/L。4.不同程度的水肿。以上4项中以1和2为诊断的必要条件”。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,3,临床分型,1依据临床表现可分为以下两型：(1)单纯型NS(simpletypeNS)：只有上述表现者。(2)肾炎型NS(nephritictypeNS)：除以上表现外。尚具有以下4项之1或多项者：2周内分别3次以上离心尿检查RBC10个/高倍镜视野(HPF)，并证实为肾小球源性血尿者；反复或持续高血压(学龄儿童130/90mnlHg，学龄前儿童120/80mmHg)，并除外使用GC等原因所致；肾功能不全。并排除由于血容量不足等所致；持续低补体血症。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,4,2000年珠海会议有关小儿肾功能诊断的指标,(1)肾功能正常期：血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)及内生肌酐清除率(CCr)正常；(2)肾功能不全代偿期：血BUN、SCr值正常，CCr为50一80ml/(min1.73m2)；(3)肾功能不全失代偿期：血SCr和BUN增高，CCr为30一50ml(min1.73m2)；(4)肾功能衰竭期(尿毒症期)：CCr为l0一30ml/(min1.73m2)，SCr353.6mol/L，并出现临床症状，如疲乏、不安、胃肠道症状、贫血、酸中毒等；(5)终末肾：CCr4周尿蛋白仍阳性者。激素依赖型NS(Steroid-dependentNS,SDNS)：指对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,7,Responsetocorticosteroidtherapy,迟发性耐药：在1次或多次完全缓解后出现用药4周及以上时间仍蛋白尿持续存在,KDIGO,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,8,NS复发与频复发,1复发(Relaps)连续3d，晨尿蛋白由阴性转为(+)或(+)或24h尿蛋白定量50mg/kg或尿蛋白/肌酐(mg/mg)2.0。2频复发(Frequentlyrelaps，FR)指肾病病程中半年内复发2次，或1年内复发3次。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,9,NS的转归判定,1临床治愈：完全缓解，停止治疗3年无复发。2完全缓解(CR)：血生化及尿检查完全正常。3部分缓解(PR)：尿蛋白阳性4岁的男孩更有效，男孩最大剂量可用至80mg/d。2.对4岁的初发患儿，每日泼尼松60mg/m24周，然后改为隔日60mg/m24周，以后每4周减10mg/m2至停药，此种长隔日疗法比每日60mg/m26周，然后改为隔日40mg/m26周的方法能减少患儿的复发率。3.诱导缓解时采用甲泼尼龙冲击治疗3次后口服泼尼松治疗与单纯口服泼尼松治疗相比，经1年随访观察，缓解率并无区别，因此不建议初治时采用甲泼尼龙冲击治疗。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,13,减少复发的机会,1积极寻找复发诱因，积极控制感染，少数患儿控制感染后可自发缓解。2.重新诱导缓解：泼尼松(泼尼松龙)每日60mg/m2或2mg/(kgd)(按身高的标准体系计算)，最大剂量80mg/d，分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3d后改40mg/m2或1.5mg/kg隔日晨顿服4周，然后用4周以上的时间逐渐减量。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,14,注意,3.在感染时增加激素维持量：患儿在巩固维持阶段患上呼吸道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，可降低复发率。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,15,CorticosteroidtherapyforFRandSDSSNS,(1)拖尾疗法：同上诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25mg/kg，给予能维持缓解的最小有效激素量(0.50.25mg/kg)，隔日口服，连用918个月。(2)在感染时增加激素维持量：患儿在隔日口服泼尼松0.5mg/kg时出现上呼吸道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7d，可降低2年后的复发率。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,16,CorticosteroidtherapyforFRandSDSSNS,(3)改善肾上腺皮质功能：因肾上腺皮质功能减退患儿复发率显著增高，对这部分患儿可用氢化可的松7.515mg/d口服或促肾上腺皮质激素(ACTH)静滴来预防复发。对SDNS患儿可予ACTH0.4U/(kgd)(总量不超过25U)静滴3-5d，然后激素减量，再用1次ACTlt以防复发。每次激素减量均按上述处理，直至停激素。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,17,CorticosteroidtherapyforFRandSDSSNS,(4)更换激素种类：去氟可特(Deflazacort)与相等剂量的泼尼松比较，能维持约66的SDNS患儿缓解，而副作用无明显增加。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,18,TreatmentofFRandSDSSNSwithcorticosteroidsparingagents,烷化剂：环磷酰胺(CTX)，苯丁酸氮芥(CHL)左旋咪唑钙神经蛋白抑制剂（CNIs）：环孢霉素A（CsA)，他克莫司（FK506)霉酚酸酯（MMF)利妥昔单抗（rituximab）,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,19,环磷酰胺Cyclophosphamide,口服剂量：23mg/(kgd)分次口服，共8周,总剂量200mg/kg.CTX3mg/(kgd)联合泼尼松治疗的效果较2mg/(kgd)联合泼尼松的效果好.治疗时患儿的年龄大于5.5岁效果较好，缓解率为34，而36个月、CsA治疗时患儿年龄30d)是CsA肾毒性(CBAN)发生的独立危险因素。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,26,他克莫司(FK506，Tacrolimus),剂量：0.100.15mg/(kgd)，维持血药浓度510ug/L，疗程1224个月。FK506的生物学效应是CsA的10100倍，不良反应较CsA小。对严重SDNS治疗的效果与CsA效果相似。,Suggest：Tacrolimus0.1mg/kg/d(startingdose)givenintwodivideddosesbeusedinsteadofcyclosporinewhenthecosmeticside-effectsofcyclosporineareunacceptable.,KDIGO,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,27,钙神经蛋白抑制剂应用时要注意,MonitorCNIlevelsduringtherapytolimittoxicity.治疗期间监测CNIs血药浓度，以减少毒性。CNIsbegivenforatleast12months,asmostchildrenwillrelapsewhenCNIsarestopped.停止CNIs治疗后多数儿童会复发，因此，建议CNIs治疗至少12个月。,KDIGO,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,28,霉酚酸酯(MMF),剂量：2030mg/(kgd)或8001200mg/m2，分两次口服(最大剂量1g，每天2次)，疗程1224个月。长疗程MMF治疗可减少激素用量、降低复发率，未见有明显的胃肠道反应和血液系统副作用。对CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿，MMF能有效减少泼尼松的用量和CsA的用量，可替代CsA作为激素的替代剂。MMF停药后，68.4患儿出现频复发或重新激素依赖，需其他药物治疗。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,29,利妥昔布(rituximab，RTX),剂量：375mg/m2次)，每周1次，用14次。对其它治疗无反应、副作用严重的SDNS患儿，RTX能有效地诱导完全缓解，减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更长，与其他免疫抑制剂合用有更好的疗效。,Suggest：RituximabbeconsideredonlyinchildrenwithSDSSNSwhohavecontinuingfrequentrelapsesdespiteoptimalcombinationsofprednisoneandcorticosteroid-sparingagents,and/orwhohaveseriousadverseeffectsoftherapy.,KDIGO,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,30,长春新碱(VCR),剂量：1mgm2，每周1次，连用4周，然后1.5mgm2，每月1次，连用4个月。能诱导80SDNS缓解，对部分使用CTX后仍FR的患儿可减少复发次数。,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,31,Advantagesanddisadvantagesofcorticosteroid-sparingagentsasfirstagentforuseinFRorSDSSNS,CyclophosphamideAdvantages：Prolongedremissionofftherapy；InexpensiveDisadvantages：LesseffectiveinSDSSNS；Monitoringofbloodcountduringtherapy；Potentialseriousshort-andlong-termadverseeffects；Onlyonecourseshouldbegiven.ChlorambucilAdvantages：Prolongedremissionofftherapy；InexpensiveDisadvantages：LesseffectiveinSDSSNS；Monitoringofbloodcountduringtherapy；Potentialseriousadverseeffects；Onlyonecourseshouldbegiven；NotapprovedforSSNSinsomecountries.,KDIGO,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,32,Advantagesanddisadvantagesofcorticosteroid-sparingagentsasfirstagentforuseinFRorSDSSNS,LevamisoleAdvantages：Fewadverseeffects；GenerallyinexpensiveDisadvantages：Continuedtreatmentrequiredtomaintainremission；Limitedavailability；NotapprovedforSSNSinsomecountries.MycophenolatemofetilAdvantages：ProlongedremissionsinsomechildrenwithFRandSDSSNS；FewadverseeffectsDisadvantages：Continuedtreatmentoftenrequiredtomaintainremission；ProbablylesseffectivethanCNIs；Expensive；NotapprovedforSSNSinsomecountries.,KDIGO,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,33,Advantagesanddisadvantagesofcorticosteroid-sparingagentsasfirstagentforuseinFRorSDSSNS,CyclosporineAdvantages：ProlongedremissionsinsomechildrenwithSDSSNS.Disadvantages：Continuedtreatmentoftenrequiredtomaintainremission；Expensive；Nephrotoxic；Cosmeticside-effects.TacrolimusAdvantages：ProlongedremissionsinsomechildrenwithSDSSNSDisadvantages：Continuedtreatmentoftenrequiredtomaintainremission；Expensive；Nephrotoxic；Riskofdiabetesmellitus；NotapprovedforSSNSinsomecountries.,KDIGO,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,34,“不再使用”的免疫抑制剂,硫唑嘌呤与单纯激素治疗和安慰剂治疗相比，硫唑嘌呤治疗在6个月时的复发率无差别，现已不建议临床应用。咪唑立宾与安慰剂相比，咪唑立宾治疗的复发率无差别。现已不建议临床应用。,KDIGO,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,35,Indicationforkidneybiopsy,初始对激素治疗有效，后期出现治疗无效者；高度怀疑另一种非微小病变的肾脏病理类型时；在钙神经蛋白抑制剂治疗期间，出现肾功能减退者。,KDIGO,2020/5/15,Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren,36,Immunizationsinc