糖尿病肾病 4

1,2014/10/12,糖尿病肾病,北京协和医院肾内科,目录,2,2014/10/12,3,2014/10/12,糖尿病肾病的定义,糖尿病肾病是一临床综合征，指糖尿病患者在36个月的时间内至少有两次测得微量白蛋白尿。早期的糖尿病肾病表现为微量白蛋白尿，后期表现为大量白蛋白尿。（300mg/d；A/CR300mg/g或34mg/mmol为界限)。糖尿病肾病通常会伴高血压、进展性尿蛋白量增加和肾功能减退。,美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%，中国64%,KoroCE,etal.ClinTher;2009.31:2608-2617,LuB,etal.JDiabetes310,000inD.,(A)Aglomeruluswithmoderatenodularmesangialsclerosisandglomerularbasementmembranethickeningexhibitsmildsegmentalmesangialhypercellularity(stainingwithperiodicacidSchiff).,(B)Arepresentativeglomerulusshowsmesangialexpansionbyincreasedmesangialcellnumberandmatrix(stainingwithhematoxylinandeosin),(C)ImmunofluorescencstainingforIgAshowsglobalmesangialimmunedepositswithintheexpandedmesangiume,SharmaSG.Etal:ClinJAmSocNephrol8:17181724,October,2013,NDRD的诊断线索及肾活检指征,2型DM病史小于5年无DR肉眼血尿史急性肾功能减退尿蛋白定量3.5g/24h,但eGFR60ml/min有其他系统性疾病导致肾损害的证据有任何的非特征性的过程都应接受肾活检,13,PowersA.Diabetesmellitus.In:BraunwaldE,FauciAS,KasperDL,etaleds.Harrisonsprinciplesofinternalmedicine.NewYork:McGraw-Hill,2001.KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-154徐鹏杰李航李学旺中华肾脏病杂志2009,25:255,2014/10/12,尿白蛋白排泄及eGFR监测,14,如何解读尿白蛋白排泄的异常2型DM微量白蛋白尿对诊断DN意义较差，高血压也可导致微量白蛋白尿，2型糖尿病患者在诊断时有不少患者已经存在UAE，较1型糖尿病更早出现肾功能损害。2型糖尿病较1型糖尿病，微量白蛋白尿较少预测进展到晚期肾病,国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能和UAE血清肌酐(sCr)水平估算的肾小球率过滤(eGFR)根据GFR进行CKD分期尿白蛋白/肌酐比值每年至少监测1次,PowersA.Diabetesmellitus.In:BraunwaldE,FauciAS,KasperDL,etaleds.Harrisonsprinciplesofinternalmedicine.NewYork:McGraw-Hill,2001.,2014/10/12,2型糖尿病发展趋势,Annualtransitionrateswith95%confidenceintervalsthroughthestagesofnephropathyandtodeathfromanycause.,ADLERAIetal,KidneyInternational,Vol.63(2003),pp.225232,UKProspectiveDiabetesStudy包含2型糖尿病5097例,15,2014/10/12,2型糖尿病发展趋势,从无肾脏病进展到下一级的肾脏病的中位数时间分别为18.9年、10.9年、2.5年，接受替代治疗者中位数生存期为3.0年。从任何阶段进展到下一阶段23%/年微量白蛋白尿并不注定要发生肾功能恶化明显蛋白尿及肌酐升高者，死亡的风险大于进入到替代治疗的风险。,ADLERAIetal,KidneyInternational,Vol.63(2003),pp.225232,16,2014/10/12,DN患者转给肾脏病专科医师的时间与透析后第一年死亡率的关系,患者转给肾脏病医师到开始第一次透析，晚期为3个月；早期3-12个月；非常早期12个月,Timeofreferralin1438dialysispatientsassociatedwiththeall-causemortalityriskhazardratio(HR)and95%confidenceintervalinthefirstyearafterstartofdialysistreatment,JagerDJetal:NephrolDialTransplant(2011)26:652658,17,2014/10/12,17,CDK患者转给肾脏病医师的时间与对进入透析一年后生存的影响,Effectoftimeofreferralon1-yearsurvivalinhigh-risksubgroupsofdiabeticsandnon-diabetics(P0.001,panelA)andpatientsaged70and70yearsofage(P0.001,panelB).Timeofreferraliscategorizedasveryearly(12months),early(312months)orlate(3months).Thetablesbelowthegraphsindicatethenumberofpatientsatrisk(AR)andnumberofevents(D)per3-monthinterval.,JagerDJetal:NephrolDialTransplant(2011)26:652658,18,2014/10/12,目录,19,2014/10/12,早期中期终末期,高血压微量白蛋白尿蛋白尿心肾终点事件,降低糖尿病肾病心肾终点事件的关键,最终目标,治疗靶点,降低血压,降低蛋白尿,降低心肾终点事件,血压和蛋白尿双达标,20,2014/10/12,严格控制血糖与肾脏病预后,糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟DN和减缓DN的发展速度在明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确CKD3-5期的CKD患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，3-5期CKD患者个体化的控制血糖是明智的,JunM,etal:ContribNephrol.2011;170:196-208.doi:10.1159/000325664.Epub2011Jun9,21,2014/10/12,IntensiveBloodGlucoseControlandVascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes,11,140例2型DM接受常规的或加强的降糖治疗,HbA1C6.5%，观察5年，加强治疗显著降低肾脏事件(新发或加重)发生率（HR,0.79;95%CI,0.66to0.93;P=0.006）,TheADVANCECollaborativeGroupNEnglJMed2008;358:2560-72,22,新发的微量白蛋白尿（HR,0.91;95%CI,0.85to0.98;P=0.02）发展到大量白蛋白尿者分别为2.9%与4.1%（HR0.70；95%CI，0.57to0.85;；P0.001）替代治疗0.4%与0.6%;（HR，0.64;95%CI,0.38to1.08;P=0.09）SCr倍增无效（1.2%vs.1.1%;HR1.15;95%CI,0.82to1.63;P=0.42）,2014/10/12,ACCORD研究未发现强化血糖控制的好处,ACCORD研究（5107HbA1c6;5108例为7-7.9%），前2年加强血糖控制组肌酐倍增及eGFR下降20mL/min或以上者较对照组多（107，101113，p=00160），结束时两组相同。加强组的全因死亡率有22%的相对增加，0.27%的绝对增加。为此而提前终止研究。ADVANCE研究发现老年人或长期糖尿病的患者加强的血糖控制要比年轻人或糖尿病时间短的患者更少受益。美国糖尿病学会及KDOQI建议HbA1C的靶目标值为7.0%，以便最恰当的保护肾功能,TheADVANCECollaborativeGroup。NEnglJMed2008;358:256072.,Ismail-BeigiF,etal.Lancet2010;376:41930.,AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes2010.DiabetesCare2010;33(Suppl.1):S1161.KDOQIclinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommenda-tionsfordiabetesandchronickidneydisease.AmJKidneyDis2007;49(Suppl.2):S1254.,不同CKD分期口服降糖药选择,24,2014/10/12,血压控制与糖尿病肾病,HopkinsKetal.ClinJAmSocNephrol2009;4:S92S94,25,2014/10/12,BP与GFR下降的关系,9项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究,Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.,26,160/,2014/10/12,27,2014/10/12,27,降压与肾脏保护的关系降压治疗观点,血压能否达标是肾保护的关键。降压水平的一致有相似的保护作用。系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生血压达标的前提下血压进一步下降可更多获益联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多，特殊的药物对特殊的高血压有好处。,微量白蛋白尿人群的潜在危险性,28,MAU在DM、HT标志全身血管内皮细胞损伤,2014/10/12,蛋白尿与高血压对肾脏病进展的影响,29,2014/10/12,蛋白尿是DM总体死亡率和心血管死亡率的独立危险因素,(年),存活率(总体死亡率),正常(n=191),MAU(n=86),大量白蛋白尿(n=51),MAGall,etal.Diabetes1995;44:1303-1309,P0.01正常vs.微量和大量白蛋白尿P0.05微量vs.大量白蛋白尿,30,2014/10/12,微量白蛋白尿是CVD事件的危险因素,HOPE(9000例）研究：DM的微量白蛋白尿者心肌梗塞、中风、及心脏死亡的危险性增加，HR为1.97而NDM微量白蛋白尿者HR1.61LIFE研究中7143例，其中1063糖尿病患者A/CR3.05mg/mmol（26.9mg/g），研究发现A/CR每增加10倍，心脏死亡、心肌梗塞、中风增加39%；而心脏死亡增加47%,GersteinHC,etal.JAMA2001;286:421,WachtellK，etal.AnnInternMed2003;139:901.,31,2014/10/12,31,ADVANCE研究:MAU及GFR与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关,大血管事件,NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line),32,2014/10/12,MAU和全身血管内皮病变是同步的,TER:TransendothelialEscapeRate；VWF:vonWillebrandFactorantigen糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高,.Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226.2.Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-18,33,2014/10/12,MAU是全身血管内皮细胞受损的标志,ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2005;16:18831885,34,2014/10/12,34,早期干预白蛋白尿，可更有效延缓eGFR下降,GansevoortRT,etal.JAmSocNephrol2009;20(3):465-8.,35,2014/10/12,35,中等以上RI的早期诊断显著减少进展为终末期肾病的可能,研究对象,研究方法,研究结论,回顾性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性早期诊断定义：检测SCr的两周内医生做出CKD诊断,早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p0.0001),344770为年龄18岁的T2DM,121395（35.2%）合并中等程度以上的RI（90%中等、7.02%重度，2.54透析）,MeyersJL,etal.PostgradMed.2011;123(3):133-43,36,2014/10/12,降低蛋白尿与肾脏保护糖尿病患者较非糖尿病患者更明显,delta尿蛋白(较治疗前改变%),1.RossingPetal.Diabetologia.1994;37:511-516.,2.ApperlooAJetal;KidneyInt1994;45:S174-8.,37,2014/10/12,15010050,60,90,120,150,180,210,240,高血压伴糖尿病状态下肾脏自调能力下降使收缩压与肾小球内压成正相关,平均动脉压(mmHg),正常肾脏,高血压失代偿或糖尿病,高血压代偿期,肾血流(变化率%),4.Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103,Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103,38,2014/10/12,ACEI/ARB在CKD中的作用,ACEI/ARB32:17691818,中重度CKD患者的治疗推荐(GFR15-89mL/min/1.73m2),42,2014/10/12,透析患者的降血脂治疗,SHARP研究证实了降脂对心血管事件的好处SHARP研究未证实对肾衰竭进展的好处透析患者的营养不良及微炎症状态对抗了降脂治疗的作用尿毒症患者血胆固醇的逆流行病学效应,43,2014/10/12,CKD的进展高滤过,原理:限制蛋白质饮食88:6606,KoyaD，Long-termeffectofmodificationofdietaryproteinintakeontheprogressionofdiabeticnephropathy:arandomisedcontrolledtrial。Diabetologia(2009)52:20372045,47,2014/10/12,糖尿病肾病LPD对GFR的影响,NezuU,KamiyamaH,KondoY,etal.BMJOpen2013;3:e002934.doi:10.1136/bmjopen-2013-002934,48,2014/10/12,糖尿病肾病LPD对尿蛋白的影响,NezuU,KamiyamaH,KondoY,etal.BMJOpen2013;3:e002934.doi:10.1136/bmjopen-2013-002934,49,2014/10/12,50,LPD可延缓糖尿病CKD患者的肾功能的减退,LPD虽可减少糖尿病CKD患者的蛋白尿，未发现统计学差异,2014/10/12,目录,51,2014/10/12,DN-ESRD替代治疗时机的确定依据,系统并发症严重，严重的水钠储留，心脏负荷蛋白质合成障碍，血肌酐水平低于非糖尿病者贫血的程度较非糖尿病者严重尿毒症的症状开始的更早肾功能的下降更为迅速大多数透析中心开始早于非糖尿病患者；GFR15ml/min，或在20ml/min时即可开始透析,OxfordhandbookofDialysis,2005:572-577,52,2014/10/12,53,透析开始时间与患者存活率,WrightSetal:ClinJAmSocNephrol5:18281835,2010.,2014/10/12,ESRD透析开始的时间与存活率WrightSetal:ClinJAmSocNephrol5:18281835,2010.,更高的eGFR开始透析，死亡率风险会增加44%，而在更低的eGFR（10%，全因死亡和心血管死亡率增加41%，4-D研究HgbA1c小于6.0%为标准，8%者猝死者的危险性是6%的2倍（HR2.14），HgbA1c每增加1%，猝死的危险性增加18%。Williams等报告按照HgbA1c分组，其12个月死亡率与HbA1c水平并无相关性。Williams等用与Kalantar-Zadeh形同的分析方法发现，只是极端的血糖合并存活的恶化对于有合并症的患者HbA1c更高（7%8%）更有好处。DOPPS研究也支持这一观点,透析患者血糖控制与死亡风险,59,24875例HD患者观察3年,.ClinJAmSocNephrol2010;5(9):1595601,2014/10/12,慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡,60,GargRetal:DiabetesManagementintheKidneyPatient.MedClinNAm97(2013)135156,2014/10/12,尿毒症患者糖代谢的改变,胰岛素的合成减少：甲旁抗、1，25（OH)维生素D下降胰岛素抵抗加重：尿毒症毒素、炎症状态、蛋白能量消耗，透析后胰岛素抵抗的部分减轻肾脏是最重要的肝外胰岛素降解的器官，肾功能损害时胰岛素的清除减少，GFR降到1520mL/min/1.73m2使胰岛素的作用延长，肾脏的糖元异生作用下降透析糖的负荷与清除,61,GargRetal:DiabetesManagementintheKidneyPatient.MedClinNAm97(2013)135156,2014/10/12,DN透析患者CVD病率会更高,Group1：71例透析的非DM；Group2：29例透析的DMGroup3：50例非DM非透析患者(GFR60ml/min)；Group4：50例DN非透析患者,GowiskaIetal:POLSKIEARCHIWUMMEDYCYNYWEWNTRZNEJ2008;118(7-8),62,冠心病患病率,超声左心室隔膜厚度,心肌收缩紊乱,慢性心衰,下肢血管闭塞性脉管炎,无论是糖尿病还是非糖尿病，接受透析的患者其心室厚度、心肌收缩紊乱、慢性心衰、下肢血管血栓性疾病以及冠状动脉粥样硬化性心脏病的患病率都较相应的非透析者更为常见,2014/10/12,糖尿病透析患者的高死亡率,2009USRDS资料，糖尿病透析患者5年存活率只有30%存活率依年龄、血压控制、临床心脏病而不同如果包括透析前90天的死亡者，则预后更差，即使是治疗水平很高的单位也是如此。法国82例2型糖尿病透析者211天的死亡率为32%,UnitedStatesRenalDataSystem.ExcerptsfromtheUSRDS2009annualdatareport:AmJKidneyDis2010;55(Suppl1):S1.LocatelliF,JAmSocNephrol2004;15Suppl1:S25.,ChantrelF,etal.NephrolDialTransplant1999;14:129.,,accessedMay2010.,63,2014/10/12,糖尿病ESRD的肾移植,2009US