糖尿病肾病的诊断与治疗-陆菊明2015

糖尿病肾病的诊断与防治,解放军总医院内分泌科全军内分泌专科中心全军内分泌代谢病重点实验室,陆菊明,糖尿病肾病,毛细血管间肾小球硬化症Kimmelstiel-Wilson综合征（1936年首次报道8例）,KimmelstielP,WilsonC.Benignandmalignanthypertensionandnephrosclerosis.Aclinicalandpathologicalstudy.AmJPathol1936;12:45-48.,糖尿病肾病包括:,一.感染性病变1.肾盂肾炎2.肾乳头坏死,二、血管性病变,1.大血管病变（1）肾动脉硬化（2）肾小动脉硬化2.微血管病变（肾小球硬化）（1）结节性硬化（2）渗出性硬化（3）弥漫性硬化,糖尿病肾病患病率和发病率,糖尿病病程（年）,蛋白尿患病率（%）,Type2,Type1,RitzE,etal.NEJM1999,341:1127,糖尿病病程与蛋白尿患病率,Type2,Type1,蛋白尿病程（年）,肾衰患病率（%）,RitzE,etal.NEJM1999,341:1127,蛋白尿病程与肾衰患病率,慢性肾衰的主要病因,70年代：1.慢性肾炎2.慢性间质性肾炎3.糖尿病肾病4.其它90年代：1.糖尿病肾病(USA40%)2.高血压肾病(USA33%)3.慢性肾炎(USA约10%)4.慢性间质性肾炎5.缺血性肾病6.其它：如囊性肾病,糖尿病和高血压:ESRD最主要的病因,开始透析病人的主要诊断,UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,透析病人数量(千),糖尿病肾病的危险因素,1.遗传血管紧张素II1型受体的染色体区血管紧张素原基因ACEI基因钠/锂交换活性钠/质子交换2.血糖控制不良3.血压控制不良4.吸咽（T1DM,T2DM)（对血管内皮细胞有损伤作用）,发病机制,DMSystemhypertensionReducednephronmassIncreaseglomerularpressure,肾小球,入球小动脉,出球小动脉,),DM,正常,GlomerularhyperfiltrationDecreasedpermselectivity,发病机制,MesangialstimulationglumerularsclerosisNephrondestroied,Reducednephronmass,肾小球硬化,End-StageRenalDisease(ESRD),病理生理改变早期：,1.肾脏体积增大约30%2.肾小球滤过率增高20%-40%3.肾血浆流量和滤过分数也大多增高4.控制不良时尿白蛋白排出增多患病2-5年后肾小球毛细血管基底膜增厚系膜区大量基底膜基质增加,晚期：1.结节性肾小球硬化（Kimmelstiel-Wilson),结节呈圆形，椭圆形或锥形，直径为20-200毫微米，内含透明物质，PAS染色阳性，可累及数个肾小球。,2.渗出性肾小球硬化（包囊内小滴）,由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特质积蓄在肾小球毛细血管外周，形成新月体，同时也可积蓄在球囊内，使囊腔呈纺锤形，毛细管襻陷闭。,3.弥漫性肾小球硬化,一般较轻，但病变范围广泛，使血管系膜以至整个肾小球基底膜增厚，电镜检查可发现血管系膜中有基膜样物质可以与结节性硬化同时存在。,Kimmelstiel-WilsonNode,DN早期肾小球基底膜改变,早期糖尿病肾病肾小球改变,晚期糖尿病肾病肾小球改变,临床表现,GFR增高确诊时已存在，并一直持续到出现蛋白尿,GFR增高是肾小球滤过过度，可能加速糖尿病肾病的发生和发展机制：血糖升高，酮体增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；饮食中蛋白质过高,2.蛋白尿,为糖尿病肾病最重要的表现早期为微量白蛋白尿（microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分钟（30-300mg/24h）临床糖尿病肾病尿白蛋白排出量200ug/分钟（300mg/24h）,微量白蛋白尿预测肾病,2型糖尿病中，尿白蛋白量为死亡的危险因子,SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.,0.0,0.5,1.0,5,10,诊断后年数,存活率,尿白蛋白浓度(g/mL),1516-4041-200,GFR-lossml/min/yearper1,73m,Peterson,AnnInternMed(1995)123:754,蛋白尿升高肾功能恶化,尿蛋白与生存率、中风及冠心病的关系,MiettinenHetal.Stroke1996;27:2033-2039.,1,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,Stroke,CHDevents,p0.001,Incidence(%),SurvivalcurvesforCVmortality,Months,A,B,C,Overall:p3g/24h，血清蛋白降低，浮肿，预后差，二年生存率50%左右。,4.高血压,是晚期表现，但在早期就出现升高趋势，高血压可加速肾病的发展。,5.肾功能衰竭,出现蛋白尿后GFR呈进行性下降，每月下降1ml/月/分钟。年轻患者多死于尿毒症，老年患者多死于冠心病。,6.其它表现,糖尿病视网膜病变（95%以上）神经病变（外周神经和植物神经）心血管病变坏疽,AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20(6):535.,时间(年),0,5,20,30,糖尿病开始,蛋白尿开始,终末期肾病,结构改变(肾小球基底膜增生,系膜扩展),高血压,糖尿病肾病的自然进程,明显肾病,(Scr升高,GFR降低),初期肾病(高滤过,微量白蛋白尿,血压升高),临床前的肾病,肾脏疾病的进展,Remuzzietal,JClinInvest2006,CKD人群具有很大的异质性,诊断,主要依据蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。肾穿刺活检，必要时。T1DM，T2DM有区别。,糖尿病肾病的分期(Mogensen),绝大多数降糖、调脂和降压药物对于处于CKD1-2期阶段的患者是安全的,CKD分期,尿常规,蛋白（+）,临床肾病,重复1次,MAU检测,蛋白（-）,开始治疗,2次/3-6月内,MAU,重复1次,(-),(+),1/year,(+),(-),(-),(-),(+),(+),T2DM的DN筛查,开始治疗,糖尿病肾病临床分期（根据UAE）,糖尿病肾病:预防治疗,糖尿病肾病的预防与治疗,糖尿病肾病的降血糖治疗(A),KumamotoStudy,研究对象：非肥胖T2DM，110例102完成6年研究设计类似于DCCT胰岛素强化组与常规组结果：,DCCT结果,结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发生和进展。,UKPDS控制血糖研究:强化控制血糖组：FBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dL，加降糖药物结果强化组常规组HbA1c7.0%7.9%FBS7.39.0mmol/L,UKPDS,UKPDS结果:控制血糖,强化治疗组,UKPDS,UKPDS强化组与常规组比较,UKPDS,以上资料清楚地表明：良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展糖尿病治疗需要强化控制血糖,UKPDS,三项研究强化组血糖，HbA1c结果HbA1cFBSMBSDCCT7.27.08.6UKPDS7.07.3Kumamoto7.17.08.7,糖尿病肾病治疗-血糖、血压,A级证据减少肾病的危险及/或延缓其进程严格控制血糖（HbA1c7.0%,）严格控制血压（130/80mmHg）,P=0.013P=0.015,PrimaryoutcomesMajormacroormicrovascularevent,Macrovascular,557,590,6%(-6to16),Microvascular,526,605,14%(3to23),Combinedmacro+micro,1009,1116,10%(2to18),Numberofpatientswithevent,Intensive,Standard,(n=5,571),(n=5,569),Relativerisk,reduction(95%CI),Favors,Intensive,Favors,Standard,Hazardratio,0.5,1.0,2.0,ADA,2008,Renalevents,Neworworseningnephropathy,230,292,21%(7to34),Newmicroalbuminuria,1318,1434,9%(2to15),Totalrenalevents,1498,1669,11%(5to17),Numberofpatientswithevent,Intensive,Standard,(n=5,571),(n=5,569),Relativerisk,reduction(95%CI),Favors,Intensive,Favors,Standard,Hazardratio,0.5,1.0,2.0,P0.001P=0.02*P=0.006,*,ADA,2008,糖尿病肾病的降血压治疗(A),糖尿病伴高血压的治疗：,行为治疗包括：运动、降低体重，戒烟，低盐饮食，适量饮酒,T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究,10年累积死亡率有效降血压治疗18%（n=45）既往文献报告50-77%（n=472）Parving,etal,一项典型的前瞻性研究,9例有白蛋白尿T1DM病人降压治疗前：MAP,UAE,GFR(0.94ml/分/月)降压药物（倍他乐克，肼苯哒嗪，速尿或噻嗪类）,parving,1148人随机分组严格控制（150/85）一般控制（1801.5mg/dl），ARB能延缓肾病的进展（A）如果ACEI或ARB不能耐受，可以互相替换（E）,ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41,糖尿病肾病治疗-ACEI/ARB,A-级证据：ACEIs和ARBs均可用以治疗白蛋白尿/肾病。1型糖尿病：在伴有高血压或非高血压、及不同程度白蛋白尿的，ACEI可以延缓肾病的进展。2型糖尿病：在伴有高血压、微量白蛋白尿，ACEIs和ARBs可以延缓进展为大量白蛋白尿。2型糖尿病：伴有高血压、大量白蛋白尿和肾功能不全（血肌酐1.5mg/dl），ARBs可以延缓肾病进展。,ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41,蛋白摄入量：CKD早期：0.8-1.0g/kg/dCKD晚期：0.8g/kg/d可以改善肾功能(减少尿蛋白,保护GFR)(B),限制蛋白摄入,ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41,为了延缓肾病的进展：DCCBs作起始治疗，其疗效并不好于安慰剂，所以这类药应限于ACEI或ARB使用后为了进一步降低血压者（B）,DCCBs,ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41,糖尿病肾病患者不能耐受ACEI或ARB时，可考虑使用非DCCBs，阻滞剂，或利尿剂来降低血压。非DCCBs可以糖尿病患者的蛋白尿，包括孕妇（E）,非DCCBs及其他降压药,ACEI,ACEI:SerumCr30%主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降,ACEI和ARB联合治疗?,STENO-2,*Compositeendpoint=CVdeathandamputation(witheithertherapy),andrelativeriskfororgandamage(withintensivetherapy),Primarycompositeendpoint*(%),Follow-up(months),60,50,40,30,20,10,0,P=0.007,0,12,24,36,48,60,72,84,96,ConventionaltreatmentIntensivetreatment,GaedePetal.NEnglJMed2003;348:38393.,P=0.007,微血管并发症,肾病,视网膜病变,自主神经病变,周围神经病变,比数比,0.39,0.42,0.37,1.09,强化治疗较好,常规治疗较好,8年累计发病率,蛋白摄入限制,T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质(0.6-0.8g/kg/天)和磷（500-1000mg/天）摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定肾功能。目前无T2DM限制蛋白摄入的研究ZellerK,etal.NEJM,1991,324:78,低蛋白饮食改善DN患者预后,对82例1型糖尿病伴进行性DN患者分别给予正常蛋白及低蛋白饮食，随访4年后发现低蛋白饮食组ESRD及死亡率显著低于正常蛋白饮食组，P0.042,30,20,10,0,1,2,3,4,累积死亡率%,UP,LPD,戒烟,吸烟是心血管疾病危险因素，也是T2DM肾病的独立危险因素，加速肾功能恶化，单一戒烟就可使肾病进展的危险性下降30%。DiabMetab,2000,26Suppl4:54,纠正血脂异常,DM尤其伴肾病者血脂异常多见,一组荟萃分析（13项研究，253例DM）显示他汀类能降低尿蛋白、保护GFR