糖皮质激素在风湿性疾病中的应用

,糖皮质激素在风湿性疾病中的应用武汉协和医院风湿免疫科沈凌汛,研究以关节、骨骼及其周围组织(如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带)损伤为主要表现的一门临床学科主要症状：疼痛、肿胀(红肿)、压痛和功能障碍,风湿病学概念,1.与脊柱炎相关的关节炎2.弥漫性结缔组织病3.骨关节炎(骨关节病，退行性关节病)4.感染所致风湿综合征5.伴有风湿疾病的代谢性或内分泌疾病6.肿瘤7.神经血管疾病8.骨及软骨疾病9.关节外疾病10.其它有关节表现的疾病,风湿性疾病的分类,所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可用糖皮质激素来控制疾病活动，常见的有：系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎其他风湿性疾病,应用糖皮质激素的风湿性疾病,糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理抗炎作用免疫抑制作用,糖皮质激素一样吗？,激素类药物按其作用时间的长短分为：短效激素：可的松、氢化可的松中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙长效激素：地塞米松、倍他米松改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等复方制剂：泰必治,常用激素制剂的特点,风湿病静脉用CG种类的选择,甲强龙针剂和地塞米松针剂的比较,8AM,4PM,12Mid,8AM,4PM,12Mid,8AM,4PM,12Mid,8AM,皮质醇昼夜节律,隔天用MP,用地塞米松,正常,生物12-36h,生物36-54h,CG应用方式的选择:静脉口服,不同给药途经甲强龙的药代动力学,静脉输液肌肉注射片剂口服平均峰值浓度1727454357(ng/ml)平均AUC261225972105(ngxhr/ml)平均达峰时间0.0831.011.64(hr)片剂口服生物利用度约为静脉注射的81%,*EdwardJ.Antooletc.JournalofpharmacokineticsandBiopharmaceutics,Vol11,No.61983,口服用CG种类的选择,美卓乐的抗炎强度略强于强的松:,激素等效抗炎剂量抗炎强度无氟激素氢化可的松201强的松54强的松龙54甲强龙45含氟激素去炎松45地塞米松0.7525,*DatafromPNUfile,ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925,强的松龙用久了疗效下降:-激素的血浆清除率,甲强龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加对强的松龙而言，血浆清除率随着时间的延长而明显增加,ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925,甲强龙为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合力有关并受其影响，尤其在剂量低于10mg.,小剂量时用美卓乐能更精确地调整用量,疗效更能被预测-糖皮质激素的蛋白结合率,CG剂量的选择,小量30mg/日强的松疾病活动期冲击量1000mg/日甲基强的松龙病情危重,口服方式的的选择,每日分2-3次服用晨一次服用；隔日服用；饭前或饭后服用?,如何减量?,最能体现医生的用药水平，与其说是科学，不如说是艺术减量太快会引起疾病复发加重，减量太慢激素的副作用明显增多，甚至引起严重感染导致死亡根据患者病情特点、疾病活动度、对激素反应的敏感性、并存的其它疾病、机体的免疫抵抗力等多方面综合评判大致规律：先快后慢、逐渐减慢,激素不是万能,对某些疾病和疾病类型激素是治标不治本,长期大量应用，风险疗效、弊利对类风湿、强直性脊柱炎等治疗，只能缓解症状，不能防止关节畸形对狼疮性肾炎治疗，只能减轻肾炎的活动指数，不能降低肾炎的慢性指数，最终不能延缓和避免终未期肾功能衰竭的发生,激素的替代药和助减剂,甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢A、霉芬酸酯、来氟比特、柳氮磺胺吡啶、抗疟药(羟氯喹）、沙利度胺、抗TNF生物制剂等,SLE,激素是治疗SLE的最主要药物Ifyouknowlupus,youknowmedicineSLE患者的生存和生存质量很大程度上取决于激素用法是否规范合理追求最好的疗效：HCP-healthcompetitionpretty,甲泼尼龙，强的松龙和肺,甲泼尼龙比强的松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol.1989甲泼尼龙比强的松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis.1991,BaxterRousseau-Humanftallung,甲强龙：最高的肺受体亲和力,在类风湿关节炎中的应用,激素在类风湿关节炎治疗中的作用地位经历了从“无限希望否定重新肯定”的过程。现在激素在类风湿关节炎治疗中的地位已经无可争议。小剂量激素在控制关节症状的方面和非甾体类抗炎药物没有明显的差异，但副作用发生率显著低于非甾体类抗炎药物，而且不很严重。小剂量的激素在类风湿关节炎治疗中的利弊的作用似乎已经为大多数人所接受。,小剂量泼尼松治疗RA安全、有效,治疗RA每天剂量不应超过10mg/d小剂量泼尼松能缓解RA的症状并具有疾病控制作用与其他DMARD合用建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法(DEXA)监测骨密度,小剂量和短时间应用激素的优点,能够有效地、迅速地、控制炎症，为慢作用药物搭桥。2.价格便宜、费用少。胃肠道和肝、肾毒性较小。4.没有明显的下丘脑垂体肾上腺轴的抑制作用。5.可判断预后:如果中、小剂量短时间应用效果不好，则须后较差。,28.7%,12.8%,58.5%,国内RA患者激素应用情况统计,1.DMARDs2.免疫抑制剂3.激素4.免疫净化5.生物制剂,1980s,NSAIDs无效时用多不用不规范不规范，适应证不明确，忽视DMARDs无,早期，联合(MTX、SSZ、HCQ）早期选用，个体化小剂量，掌握适应证严格掌握适应证，强调并用DMARDs益赛普,类克等,类风湿关节炎治疗策略的转变,糖皮质激素是双刃剑,激素是一个富有争议性的药物。其显著疗效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床医生和病人对激素“又爱又恨”。有人称之为风湿病的“鸦片”。“成也激素，败也激素”,副作用防治:肥胖,多毛，满月脸，水牛背，向心性肥胖尽量努力不多用1mg/d泼尼松,该减则减从一开始就提醒患者控制食量，特别是不要过多进食滋补食品适当活动，稳定期加强锻炼根据病情合用来氟米特、白芍总苷等药,副作用防治:心血管不良事件,风湿免疫性疾病本身就会使心肌梗塞、脑梗塞等不良事件增加用激素以后会引起高脂血症,动脉粥样硬化特别是老人注意服用阿司匹林、丹参等药,副作用防治:高血压,糖尿病,会引起高血压、糖尿病，或使原有的高血压、糖尿病加重用激素的初始和过程中要监测血压、血糖,副作用防治:骨质疏松,小剂量应用激素是否会引起或加重骨质疏松？,目前有证据表明,即使每天使用2.5mg泼尼松,也会增加骨量丢失和骨折的危险性。Pred2.5mg/d三月以上就要预防OP（钙+VitD），7.5mg/d一定要用。加拿大指南上有明确答复。多数研究把泼尼松7.5mg/d作为引起GIOP的阈值，但未达成共识，认为无最小安全剂量。,激素治疗初期即出现骨量快速流失,vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:77787.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.,多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%,20mg/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),骨质疏松的治疗,补充钙剂：无机钙/有机酸钙/有机钙VitD和活性VitD抑制骨吸收药物阿仑膦酸钠10mg每天一片口服降钙素：益钙宁、密钙息，通常10mg或100IU肌注12次/周。,副作用防治:股骨头坏死,临床实践证明:1.通过静脉应用激素导致股骨头坏死的发生率较口服者高2.大剂量突击用法比常规剂量发生率高3.用中、长效激素，如强的松、地塞米松比用可的松等短效激素发生率高，4.个别敏感者，尤其是更年期妇女，应用激素引起股骨头坏死发生率比一般患者高。,激素性骨坏死早期诊断,凡有应用激素类药物史，且以腰腿痛为主诉的患者，都要警惕骨坏死。第二，腹股沟区深部压痛、臀后深部压痛、足跟叩击髋关节传导痛、负重后加重、“4字征”试验阳性等检查，有助于早期诊断，必要时可作CT、MRI和ECT检查。第三，如果有髋关节疼痛、跛行、功能障碍，就提示骨坏死已到了发病阶段,副作用防治:感染,并发或加重感染控制治疗剂量很重要用药提高患者抗感染能力,副作用防治:胃肠道,消化系统：诱发溃疡，出血穿孔，胰腺炎饭后服药，加用胃肠保护药,其它糖皮质激素的副作用,泌尿系统：水钠潴留,低钾.血液系统：外周血中性粒细胞,红细胞和血小板,凝血时间缩短.其他：脂膜炎,伤口难愈,继发闭经,青光眼,白内障儿童生长发育停滞焦虑,欣快,激动,失眠,精神分裂,大剂量惊厥(儿童).,糖皮质激素的禁忌症,严重精神病活动性溃疡和新近的胃肠手术糖尿病重症高血压耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘皮质醇增多症骨质疏松,大剂量糖皮质激素冲击疗法,1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应而后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙(MEP)MEP1g/d3d，临床反应可持续4-12周,静脉冲击(IV)MEP适应征,适用于有器官和/或危及生命临床表现的SLE，如：神经精神狼疮肺出血严重血液疾患心肌病变血管炎急性肾功能损害等,IVMEP在SLE中的疗效,IVMEP具有明显的抗炎症和免疫抑制作用静脉冲击MEP会快速抑制SLE患者的免疫反应，在2周内临床症状改善、抗dsDNA下降、C3水平回升这些作用在临床试验中被证实对SLE，尤其LN有效,成年人每天给予100-200mg的强的松时，其体内的CG受体即可被全部占领临床实践表明，在超过饱和浓度之后，GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用,大剂量GC快速起效的生化效应,大剂量GC可以使胞浆中Ca2+浓度迅速降低，从而阻断淋巴细胞的活化和功能，抑制炎性过程的进展这可能正是大剂量糖皮质激素快速起效的主要作用机制,MEP冲击治疗的不良反应,冲击治疗一般是安全的大多数