系统性硬化症诊断

硬皮病的诊断与治疗,DeptofRheumatology,硬皮病,概述临床表现诊断与早期诊断治疗及进展,概述,是一种以皮肤及各系统胶原纤维硬化为特征的结缔组织病以女性较多，女性与男性之比约为3-7:1发病年龄以20-50岁多见,硬皮病,DeptofRheumatology,系统性硬化是以皮肤变硬和增厚为突出特征的一组疾病谱。,eular2010,轻度皮肤表现,严重的脏器受损,分类,局限性:硬斑病，线状硬皮病等系统性：局限性皮肤型系统性硬皮病弥漫性皮肤型系统性硬皮病无硬皮性硬皮病重叠综合征CREST综合征硬皮病样疾病,病因,（一）遗传因素1、部分患者有家族史2、与HLA的相关性（DR1、DR2、DR52、DR5、DQB,重症患者中HLA-B8发生率）3、性别：育龄女性患病率高于男性-可能与雌激素有关,（二）环境因素矽尘，苯化学物品和药品：聚氯乙烯、有机溶剂（三）感染因素部分患者发病前有急性感染史横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体,病因,发病机制,（一）结缔组织代谢异常过度纤维化，皮肤中胶原明显上升患者成纤维细胞培养：合成胶原的活性上升（二）血管异常皮肤及内脏多可有小血管（动脉）挛缩及内膜增生，逐渐出现血管的损伤和消失,发病机制,（三）免疫异常1、体液免疫明显增强：多种自身抗体，B细胞数增多2、多数患者有高丙球蛋白血症3、可与其他自身免疫性疾病并发：如SLE、RA、SS、皮肌炎等,发病机制,血管,结缔组织,免疫系统,病理改变-皮肤,病理改变-皮肤与内脏,间质及血管壁胶原纤维增生及硬化,早期损害：胶原纤维束肿胀和均一化，以淋巴细胞为主的浸润。,晚期损伤：胶原纤维束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔变窄、闭塞。真皮明显增厚，皮脂腺萎缩，汗腺减少,硬皮病的临床表现,DeptofRheumatology,皮肤骨和关节消化系统呼吸系统心血管系统肾脏,临床表现,（一）局限性硬皮病点滴状、片状、带状泛发性，范围相对局限，进展慢，预后好（二）系统性硬皮病肢端型及弥漫型肢端型开始于手、足、面部等处,皮肤：水肿、硬化和萎缩三期,水肿期：非凹陷性水肿，手指肿胀呈腊肠样硬化期：皮肤变硬如皮革，表面有蜡样光泽不能用手指捏起萎缩期：皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、硬化指端及关节处易发生顽固性溃疡、少汗、毛发脱落，毛细血管扩张全无皮肤症状的硬皮症sinescleroderma,硬皮病的临床表现,DeptofRheumatology,Raynaudsphenomenon.Vasospasticchangesarecommoninbothlimitedanddiffusesclerodermabutmayalsooccurintheabsenceofanyunderlyingdisease.,ThecyanoticphaseofRaynaudsphenomenonisseeninthefingersofthispatientwithscleroderma,硬皮病的临床表现,DeptofRheumatology,消化系统-最常累及的系统,舌系带挛缩、活动受限根尖吸收，牙齿疏松食管受累常见（80%-90%）吞咽困难反流性食管炎：胸骨后或上腹饱胀或灼痛感营养不良胃肠道受累食欲不振、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等,消化系统-最常累及的系统,神经支配的病变平滑肌的萎缩粘膜下层的纤维化,呼吸系统,发生率仅次于食管可发生广泛性肺间质纤维化，肺动脉高压、肺心病-血管破坏、狭窄临床主要表现为咳嗽和进行性呼吸困难,呼吸系统,肺间质纤维化(40%)严重肺动脉高压(1年存活率55%）-多合并雷诺现象,重度肺泡炎的危险因素,抗SCL-70或核仁抗体阳性病程早期（10%/年出现活动耐力下降（需仔细问诊）,肺泡炎的诊断,高分辨率CT肺泡灌洗镓扫描肺活检,机制：缺血再灌注损伤、微血管病变有关表现：心肌纤维化、心包炎，传导阻滞，心律失常,Elhaietal,Rheumatology(Oxford).2011Sep,Tyndalletal,AnnRheumDis2010;69,SSc死亡因素：,SSc-心脏受累,SSc心脏受累常见，多是亚临床表现，有症状者预后差,缺乏有效评估手段：肌酶、BNP、UCG缺乏特异性心肌MRI检查:可探查微血管病变和心肌纤维化,1.发生率35%；2.DcSSc发生率较LcSSc高；3.心肌纤维化与低LVEF相关；4.常见类型：心内膜、混合、内膜下、透壁；5.纤维化更多见于基底段；6.纤维化与冠脉疾病存在与否无关；7.微血管损伤常见，早于心肌纤维化；8.CRP升高、抗2GP1抗体是微血管病变的危险因素.,SSc-心脏受累,YannickAllanore,2011,心血管系统,发生率61%可有心肌炎、心包炎或心内膜炎临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心率失常，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死心电图有异常表现,泌尿系统,肾脏受累可高达75%硬化性肾小球炎临床表现为慢性蛋白尿、高血压及氮质血症，严重时急性肾功能衰竭,硬皮病肾危象（SRC）,突发肾性高血压(高血压脑病、急性左心衰)急进性肾功能衰竭发病率1025主要的死亡原因,肾血流肾素释放,其他：雷诺现象（肢端、内脏）-70%为首发症状,雷诺病与早期硬皮病的鉴别,临床表现,钙质沉积：手指或关节周围或肢体伸侧的软组织内全身症状：在活动期可有间歇性不规则发热、乏力和体重减轻等,硬皮病的临床表现,DeptofRheumatology,CrestSyndrome:Calcinosis,Fingers,CREST综合症,系统性硬化症的亚型，预后较好CREST综合症：钙质沉积Calcinosis雷诺现象Raynaud-phenomenon食管运动功能障碍Esophagealdismotility指端硬化Sclerodactyly毛细血管扩张Teleangiectasia,5条中具备3条,实验室检查,实验室检查-常规检查,常规化验检查病人血沉一般增快C反应蛋白可正常或轻度升高轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多有蛋白尿或镜下血尿和管型尿,实验室检查,生化检查血清白蛋白降低，球蛋白增高，r球蛋白血症，血中纤维蛋白原含量增高部分病人肌酸磷酸激酶（CPK)、乳酸脱氢酶（LDH)和谷草转氨酶（SGOT）升高血清钾、氯、尿素氮与肌酐可出现不同程度异常,ACA:CREST、RP、PBCATA(Scl-70):dsSSc、ILD、heartAnti-RNAP:dsSSc、Anti-U3nRNP:dcSSc、PAH、renalcrisisAnti-PM/Scl:LcSSc、myositisAnti-Th/To:LcSSc、puffyfingers、GI、PHAnti-U1RNP:overlap、SLE、MCTDAnti-Ku：SSc-PM/DMAECA:PAH、ILD,Ssc特异性自身抗体：,SSc自身抗体的检测：IP、IIF、ELISA、ID,抗Scl-70抗体,抗拓扑异构酶I抗体20-40%dcSSc患者，标记性抗体弥漫性皮肤受累肺间质病变其他内脏受累少见于其他风湿病,抗着丝点抗体,CREST：50-96%，雷诺现象：20-29%肾、心、肺及胃肠受累较少与时间和病程无关联抗着丝点抗体+雷诺-CREST的早期与Scl-70的关系,辅助检查,X线检查,食管、胃肠道、小肠蠕动减少、钡剂滞留时间延长；远端狭窄，近端扩张，结肠袋呈球形改变。食管动力学检查：食管运动减弱，张力下降，返流指端骨质吸收伴周围软组织钙化两肺纹理增粗、或见小囊状改变，蜂窝肺，胸腔积液软组织内有钙盐沉积阴影,肺功能,80%肺功能异常限制性通气障碍，肺顺应性下降，肺容量减少、肺活量降低-快速进展，预后不佳,肺血管病变肺纤维化,高分辨CT-肺间质纤维化,毛玻璃样影；蜂窝状阴影；小叶间隔增厚；胸膜下线；牵拉性支气管扩张(或支气管血管束增厚)；胸膜下结节影；肺气肿；马赛克样阴影；胸膜渗出伴或不伴胸膜增厚。,超声心动图-估测肺动脉高压,与右心导管测量有较高的一致性无创便于重复,诊断,美国风湿病学会制定的系统硬化病诊断标准（1980）（一）主要指标近端皮肤硬化：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬、不易提起。这类表现可同时累及四肢、面部、颈部和躯干。（二）次要指标手指硬化：硬皮改变仅局限于手指指端凹陷性瘢痕或指垫的丧失双肺基底部纤维化,系统性硬化的诊断,根据ACR分类标准诊断SSc1、主要指标或2、2条次要指标,系统性硬化的诊断,诊断轻度SSc：雷诺现象+下列两项甲皱徽循环异常，SSc特异性抗体（抗着丝点抗体，抗-SCL-70或抗-PM-Scl等),协诊项目,雷诺现象多发关节炎或关节痛食道蠕动异常ANA、抗Scl-70、抗着丝点抗体阳性,建议,肾功能监测X线及肺高分辨CT肺功能EKGUCG,SSc-诊断标准,主要标准：1.雷诺现象；2.自身抗体(ANA、ACA、ATA)；3.甲襞毛细血管图像次要标准：1.钙质沉积；2.手指肿胀；3.指端溃疡；4.食道括约肌功能低下；5.毛细血管扩张；6.肺HRCT:毛玻璃影3条主要标准，或2条主要标准加1条次要标准可诊断,至少具备以下2项特点者：1.雷诺现象；2.手指肿胀；3.SSc特异性自身抗体；4.甲襞微循环图像,VESSc诊断标准-ACR/EULAR,ESSc诊断标准-ACR/EULAR,皮肤增厚(OR427)毛细血管扩张(OR91)抗RNA聚合酶III抗体(OR75)手指肿胀(OR35)手指屈曲挛缩(OR29)肌腱摩擦音(OR27)抗拓扑异构酶抗体(OR25)雷诺现象(OR24)指端溃疡/凹陷性瘢痕(OR19),SSc新诊断标准的验证,抗着丝点抗体(OR14)甲周毛细血管异常(OR10)胃食管反流(OR8)ANA,钙质沉积,吞咽困难,食道扩张(allOR6)间质性肺病/肺纤维化(OR5)抗PM-Scl抗体(OR2)DLCO下降(OR1.5)肺动脉高压(OR1.2)FVC下降(OR0.9)肾危象和指垫变薄/指端骨质溶解(未评估),候选项目的验证,ACR-EULARSScClassificationCriteriaCommittee,2011,硬皮病的鉴别诊断,DeptofRheumatology,局部硬皮(LocalizedScleroderma)硬斑病线性硬皮病类军刀伤假性硬皮病：硬肿病(scleredema)硬化性粘液水肿(scleromyedema)嗜酸性筋膜炎(eosinophilicfasciitis)肾源性纤维性皮病(nephrogenicfibrosingdermatopathy),硬皮病与有硬皮表现的疾病鉴别,硬肿病硬化性粘液水肿嗜酸性筋膜炎、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征淀粉样变震动病化学物、毒性所致的硬皮病样综合征类癌综合征,治疗,治疗,一般治疗：去除感染病灶，加强营养，注意保暖和避免剧烈精神刺激。对症治疗“改善病情药物”真正的“改善病情药物”-尚不明确,治疗,免疫抑制剂促进微循环抗纤维化,（一）免疫干预治疗-糖皮质激素,对早期炎症、水肿、浆膜炎、顽固关节炎及肺受累等有效泼尼松30-40mg/d口服，以后渐减至5-10mg/d维持如有蛋白尿、高血压或氮质血症，慎用,（一）免疫干预治疗-免疫抑制剂,对关节、皮肤和肾脏病变有一定疗效与糖皮质激素合用，可减少用量，预防复发CTX-肺部病变，快速进展的皮肤病变MTX-快速进展的皮肤病变，儿童SSc硫唑嘌呤（75-150mg/d）环孢素A-可能诱发肾危象,（一）免疫治疗-其他免疫治疗,IVIG-皮肤改变血浆置换-早期效果较好，强调长期治疗,（二）促进微循环-血管活性/扩张剂,钙拮抗剂ACE抑制剂ACE受体抑制剂受体调节剂已酮可可碱外源性前列腺素：trepostinil，依前列醇，ect中药：丹参等雷诺现象的治疗,血管活性/扩张剂,内皮素-I受体拮抗剂-波生坦62.5-250mgBid对肺动脉高压，皮肤溃烂有效磷酸二酯酶-5抑制剂-西地那非25-50mgTid对肺动脉高压，雷诺现象有效,（三）抗纤维化治疗,青霉胺皮肤增厚、营养性改变、微循环障碍、肺功能下降，减少器官受累的发生率用法：250mg/d始，渐增至1g/d，连服2-3年秋水仙碱皮肤硬化、雷诺现象、食管改变用法：0.5-1.5mg/日，连服3个月至数年,一种酪氨酸激酶抑制剂通过干扰血小板源生长因子受体(plateletderivedgrowthfactorreceptorPDGFR)和TGF-信号途径使成纤维细胞失活,抗纤维化治疗,伊马替尼(imatinib),伊马替尼(imatinib),美国12例开放性皮肤评分DLCO,加拿大10例研究,其他治疗,小剂量华法林-皮下钙化EDTA(依地酸钙钠)-减轻钙质沉积和抑制胶原合成EDTA2g+低右/生理盐水500ml，QD静滴小疗程：每周用5天，休息2天，共2周大疗程：2个小疗程，之间间隔1周,肺间质纤维化和肺动脉高压的治疗,肺间质纤维化：糖皮质激素+环磷酰胺2mg/kg/d或硫唑嘌呤2.5mg/kg/d,肺间质纤维化和肺动脉高压的治疗,肺动脉高压：常合并雷诺现象前列环素依前列醇trepostinil伊洛前列素（万他维）内皮素-I受体拮抗剂-波生坦62.5-250mgBid磷酸二酯酶-5抑制剂-西地那非25-50mgTid,物理疗法,包括音频电疗、按摩和热疗等-软化肌肤、改善组织营养、愈合溃疡,AutologousHSCT(自体干细胞移植）,治疗相关的死亡已明显下降有效改善了SSc皮肤硬化、血管病变和肺间质病变,EULAR建议,1.SSc相关的指端血管病变（雷诺现象和指端溃疡）口服钙拮抗剂（硝苯地平）为一线用药，静点伊索前列素和其他前列腺素药物用于严重的雷诺现象和活动期指端溃疡（A）对于弥漫性SSc伴多发指端溃疡，如上述用药无效，可考虑波生坦（A）,EULAR建议,2.SSc相关的肺动脉高压波生坦可提高肺动脉高压患者的活动能力、功能指数和血流动力学指标，强力推荐使用于SSc相关的肺动脉高压（A/B)西他生坦钠也可提高肺动脉高压患者的活动能力、功能指数和血流动力学指标，推荐使用（A/B）,EULAR建议,2.SSc相关的肺动脉高压西地那非可提高肺动脉高压患者的活动能力、功能指数和血流动力学指标，可考虑用（A/B）持续静点依前列醇可提高SSc相关肺动脉高压患者的活动能力、功能指数和血流动力学指标，注意不能突然停药，推荐用于严重的SSc相关肺动脉高压患者（A）,EULAR建议,3.SSc相关的皮肤损害甲氨蝶呤可改善早期弥漫性SSc的皮肤损害，但对其他器官受损无明显疗效，推荐用于治疗早期弥漫性SSc的皮肤病变（A）4.SSc相关的肺间质病变环磷酰胺推荐使用，但要注意副作用（