他汀相关肌病系列.ppt

他汀类药物相关肌病,四川省中西医结合医院李建君,定义,他汀相关肌病：尚无统一描述，常泛指应用他汀药物后引起的任何肌肉疾病。,2002年ACC/AHA/NHLBI他汀使用及其安全性的临床建议,肌痛：肌肉疼痛或无力，无CK升高。肌炎：肌肉症状+CK升高，无肌酐升高。横纹肌溶解：肌肉症状+CK升高（10ULN）+肌酐升高（常有褐色尿及尿肌红蛋白）。,发生率,在安慰剂对照试验中，不同他汀类药物肌肉不适的发生率不同21个临床试验荟萃显示，肌病比率5/10万人/年，横纹肌溶解1.6/10万人/年，他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为阿托伐他汀（14.9%）普伐他汀（10.9%）氟伐他汀（5.1%）。美国食品和药品监督管理局（FDA）审阅了不良事件报告系统中关于致死性横纹肌溶解的病例后认为：除西立伐他汀的发生率明显高于其他他汀类药物外，其他他汀致死性横纹肌溶解的发生率虽略有不同，但均较为罕见且彼此之间无显着差异，临床上多发生在合并多种疾病和（或）联合使用多种药物的患者。,BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.,随他汀剂量增加，肌肉的影响增大,BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.,高风险人群,老年及女性患者系统疾病：如甲状腺功能减低、糖尿病、慢性肝肾功能不全特殊人群：如既往降脂治疗有肌痛症状史或肌痛家族史、曾有CK升高史等特殊状态：如严重感染、围手术期、创伤、强体力劳动等特殊药物的合用（影响CYP代谢药物及皮质激素）饮食：大量西柚汁、酗酒等高剂量他汀或与其他降脂药物联合治疗（尤其是吉非贝齐）,药物和饮食不良作用机理,现有的他汀类药物中除普伐他汀经肾脏代谢外，余均经过肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢。因此，能抑制CYP酶系代谢的药物可阻碍他汀类药物代谢而提高血药浓度，增加肌病发生风险。,药物和饮食对他汀的影响,辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀经CYP3A4代谢-抑制CYP3A4酶活性的药物主要包括大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、抗抑郁药萘法唑酮、环孢菌素、非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米和地尔硫、胺碘酮。氟伐他汀和瑞舒伐他汀经CYP2C9代谢-经由CYP2C9代谢药物主要为华法林、组织胺H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂奥美拉唑，但后者与他汀发生临床交互作用很少。贝特类尤其是吉非贝齐能抑制他汀类药物葡萄醛酸化而影响其清除，合用增加肌病风险。饮用大量西柚汁（1L/d）会抑制肠道CYP3A4同工酶而影响他汀的代谢。,高危患者治疗原则,减少药物剂量或停药更改他汀药物种类必要时换用非他汀类间断给药尝试应用辅酶Q10和维生素D,维持原剂量或减量,若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)，根据后续症状决定继续应用或停药。,更改他汀药物种类,根据肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢途径改换不同代谢途径的药物：如之前应用辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀可改换氟伐他汀和瑞舒伐他汀。应尽量选择诱发肌病可能性相对小的他汀类药物PRIMO研究显示，在多种他汀类药物中，氟伐他汀治疗后相关肌肉症状发生率最低，且在FDA监测药物不良反应的资料中无致死性横纹肌溶解的病例报道。瑞舒伐他汀（经由CYP2C9代谢），药物间相互作用较少，较小剂量即可产生较强的降脂作用，理论上更适合于接受多种药物治疗的患者。,他汀类药物：药代动力学和药物间的相互作用,间断给药,瑞舒伐他汀和阿托伐他汀因为具有半衰期较长（分别为19h和14h）的特点，因此为他汀类药物间断用药治疗提供可能。可考虑隔日或每周2次给药。,停药,若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，停用他汀治疗。症状消失，可重新使用原有低剂量他汀或其他他汀。如CK中度或明显升高，停用他汀治疗。恢复后应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。发生横纹肌溶解患者（10ULN），停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。,停药后症状反复谨慎考虑,瑞苏伐他汀：2.5-5mg每日一或隔日一次或每周二次阿托伐他汀：5-10mg隔日一次或10mg每周二次氟伐他汀：80mgqd,换用非他汀类降脂药,当患者对多种类、多剂量的他汀均无法耐受时可考虑非他汀类降脂药，使用依折麦布或考来维仑单用或连用。,试用辅酶