第5章-糖代谢

1,掌握相关代谢途径的组织器官及细胞区域定位底物、产物和反应过程能量消耗或生成关键酶及活性调节概念及生理意义,2,第五章糖代谢（MetabolismofCarbohydrates）,第一节概述第二节糖酵解和糖的无氧酵解第三节糖的有氧氧化第四节磷酸戊糖途径第五节糖原合成和糖原分解第六节糖异生第七节血糖,3,第一节概述（Introduction）,一、糖的概念糖：多羟醛或多羟酮及其衍生物和多聚物。二、分类1.糖：单糖、寡糖（2-20）、多糖2.糖的衍生物:肝素、软骨素等,4,三、糖的主要生理作用,1供能2参与遗传物质的构成3细胞的结构成分4其他功能1）参与信息传递（糖蛋白受体）2）参与免疫3）润滑作用（粘多糖）4）肝素的抗凝等,5,1.葡萄糖(Glucose,G)是机体的主要燃料是生物体的共同燃料是正常情况下脑组织的主要燃料是哺乳动物红细胞能够利用的唯一燃料此外，其代谢过程的中间产物是一些生物合成的前体,四、葡萄糖和糖原,6,在动物体内，葡萄糖有三种命运:1）以糖原形式暂时贮存起来2）氧化供能并提供代谢中间产物（metabolicintermediates;3）通过磷酸戊糖途径氧化，为生物合成提供戊糖和NADPH+H+,7,8,2.糖原（Glycogen,Gn）-糖的储存形式葡萄糖同多糖肝糖原、肌糖原、肾糖原,9,五、葡萄糖代谢概况,葡萄糖,丙酮酸,乳酸,乳酸等、氨基酸、甘油,糖原,磷酸核糖+NADPH+H+,淀粉,10,第二节糖酵解,一、概述(一)概念糖酵解（glycolysis）是通过一系列酶促反应将葡萄糖降解为丙酮酸的过程。Glycolysisisthemetabolicpathwaythatconvertsglucoseintopyruvate.（二）反应场所胞浆（三）终产物丙酮酸,二、糖酵解过程,共10步酶促反应1分子G2分子丙酮酸,12,13,（一）GG-6-P,14,1.己糖激酶（HK）关键酶Mg2+-激活剂肝脏：GK（葡萄糖激酶，对G的亲和力低、诱导酶）2.消耗1ATP3.不可逆,15,4.G-6-P（1）多个代谢途径的连接点；（2）是HK的抑制剂,但不是GK（肝脏)的抑制剂；(3)G-6-P被限制在细胞内（细胞膜上无G-6-P的转运载体)，是细胞的保糖机制。,16,（二）G-6-PF-6-P1.酶：葡萄糖-6-磷酸异构酶,17,（三）F-6-PF-1，6-BP1.磷酸果糖激酶-1（PFK-1）：主要的关键酶和调节点2.消耗1ATP，Mg2+参与3.不可逆,18,（四）F1，6BP甘油醛-3-磷酸+磷酸二羟丙酮醛缩酶(五）磷酸二羟丙酮甘油醛-3-磷酸磷酸丙糖异构酶,19,20,(六)甘油醛-3-磷酸1,3-二磷酸甘油酸1.酶：甘油醛-3-磷酸脱氢酶（NAD+，NADH+H+）2.十步反应中唯一的氧化还原反应,21,3.生成的2(NADH+H+)有两种去向1）有氧：进入线粒体，生成ATP（1.5或2.5ATP/NADH+H+）2）无氧：在丙酮酸乳酸的反应中消耗,22,(七)1,3-二磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸1.酶：磷酸甘油酸激酶2.生成2ATP/G（底物磷酸化）,23,(八)3-磷酸甘油酸2-磷酸甘油酸1.酶：磷酸甘油酸变位酶,24,(九)2-磷酸甘油酸磷酸烯醇式丙酮酸（PEP)1.酶：烯醇化酶（enolase）2.需要Mg2,25,(十)磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸1.酶：丙酮酸激酶(pyruvatekinase)变构酶、调节点、Mg2+参与2.不可逆3.生成2ATP,26,第一个阶段（preparatoryphase)：15步1.G的磷酸化2.消耗能量：2ATP（从G开始）1ATP（从糖原开始）第二阶段（payoffphase）：610步磷酸丙糖氧化为丙酮酸生成ATP,三、生成的ATP和总反应式,1.净生成2分子ATP生成2（NADHH）2.总反应式葡萄糖2ADP2NAD2Pi2丙酮酸2ATP2NADH2H2H2O,28,四、丙酮酸的去路,1、两种去路（动物）有氧：进入线粒体氧化为乙酰辅酶A(animal,plant,microbial)无氧（AnaerobicCondition）：还原为乳酸(muscle,erythrocyte,somemicroorganism)2、通过乙醇发酵转化为乙醇和CO2plant，protist，microorganism（breweryeast）,（一）磷酸果糖激酶-I(PFK-I)是变构酶1.变构抑制剂：ATP、柠檬酸、H+2.变构激活剂：F-2,6-BP、AMP、ADP、F-6-PF-6-PF-2,6-BPPFK2PFK2被磷酸化修饰胰高血糖素低血糖PFK2活性降低F-2,6-BP,五、糖酵解的调节,30,（二）丙酮酸激酶的调控,1.变构调节（1）激活剂：果糖-1,6-二磷酸（2）抑制剂：ATP;乙酰辅酶A;长FFAAla(肝脏）2.共价修饰低血糖胰高血糖素分泌丙酮酸激酶被磷酸化修饰（酶活性）,31,（三）己糖激酶（HK)或葡萄糖激酶的调控1.HK的变构抑制剂：G-6-P2.GK（1）不受G-6-P抑制，受F-6-P抑制（？）（2）血糖和胰岛素升高诱导GK基因表达，使过剩的G被肝脏合成糖原,32,33,六、糖的无氧酵解,在缺氧条件下，G分解为乳酸，同时释放少量能量的代谢过程。（一）糖酵解（10步）（二）丙酮酸还原为乳酸（1步）,34,1条件：无氧（剧烈运动的肌肉组织、红细胞等）2.反应部位：胞浆3酶：乳酸脱氢酶（LDH）4.意义：？,35,丙酮酸还原为乳酸的意义：使NADH+H+重新氧化为NAD+，保证无氧条件下，糖酵解可以继续进行。,36,骨骼肌：LDH5（与丙酮酸的亲和力高）,同功酶的意义：适应不同组织或不同细胞器在代谢上的不同需要,37,（三）总反应葡萄糖2Pi2ADP2乳酸2ATP2H2O,38,七、糖酵解的生理意义,1.糖有氧氧化的第一阶段2.缺氧时迅速提供能量（大脑不能进行有效的无氧酵解）3.红细胞仅以此途径获能4.一些中间产物是氨基酸（如丙酮酸）、脂类（如磷酸二羟丙酮）等合成的前体,39,第三节糖的有氧氧化（aerobicoxidation）,概念：在有氧条件下，G彻底氧化生成水和二氧化碳，并生成大量ATP的过程。反应过程：G丙酮酸（胞浆）丙酮酸乙酰辅酶A（线粒体）TCA循环（线粒体）氧化磷酸化（线粒体）,40,一、丙酮酸乙酰辅酶A,1.场所：线粒体基质（真核）（需氧原核生物:胞质）2.酶：丙酮酸脱氢酶系辅酶和辅基：TPP、硫辛酸、FAD、NAD+、CoAMg2,二氢硫辛酰胺转乙酰酶,二氢硫辛酰胺脱氢酶,42,3.总反应式不可逆反应,43,二、三羧酸循环（TCAcycle）,（一）概念生物体内糖类、脂肪和氨基酸等的氧化产物乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，柠檬酸再通过一系列氧化步骤产生CO2、NADH+H+及FADH2，并重新生成草酰乙酸，从而降解乙酰基并产生能量的代谢过程。也叫柠檬酸循环（Criticacidcycle）或Krebs（krebscycle）循环H.A.Krebs1937年提出1953-NobelPrizeinMedicine,44,45,46,47,（二）反应过程,乙酰辅酶A进入TCA不可逆柠檬酸合成酶:关键酶，调节点,48,柠檬酸经顺乌头酸生成异柠檬酸(顺乌头酸酶）(3)异柠檬酸氧化生成a-酮戊二酸和CO2异柠檬酸脱氢酶(NAD+)：关键酶（主要）不可逆,49,（4）a-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰CoA,50,-酮戊二酸脱氢酶系:多酶复合体不可逆反应第三个关键酶,51,（5）琥珀酰CoA转变为琥珀酸,酶：琥珀酰CoA合成酶底物磷酸化：生成1分子GTP(哺乳动物)；ATP(植物和一些细菌),琥珀酰CoA合成酶,52,（6）琥珀酸脱氢生成延胡索酸琥珀酸脱氢酶（FAD）（呼吸链中的复合体II）,53,（7）延胡索酸水化生成苹果酸延胡索酸酶（fumarase）,54,（8）苹果酸氧化形成草酰乙酸苹果酸脱氢酶（NAD）,55,（三）总反应式及能量生成,乙酰CoA+3NAD+FAD+GDP+Pi+2H2OCoA-SH+3(NADH+H+)+FADH2+2CO2+GTP一分子乙酰CoA彻底氧化所生成的能量32.5+11.5+1=10ATP(33+12+1=12ATP-老版）一分子G彻底氧化产生的总ATP,56,一分子G彻底氧化产生的总ATP,第一阶段：糖酵解2ATP2NADH+H+第二阶段:2NADH+H+第三阶段：23(NADH+H+)+FADH2+GTP分子ATP,57,（四）草酰乙酸其含量影响进入TCA循环的乙酰CoA的数量草酰乙酸来源：回补反应,58,三、糖有氧氧化的调节,（一）丙酮酸脱氢酶系的调节1.变构调节变构抑制剂：ATP、乙酰辅酶A，NADH变构激活剂：AMP2.共价修饰调节磷酸化（失活）去磷酸化（激活）,59,（二）TCA循环的调节,1.柠檬酸合成酶变构抑制剂：柠檬酸、NADH、琥珀酰CoA变构激活剂：ADP2.异柠檬酸脱氢酶(TCA的主要调节位点）变构抑制剂：ATP、NADH、琥珀酰CoA变构激活剂：ADP、NAD+、Ca23.-酮戊二酸脱氢酶系抑制剂：ATP、NADH、琥珀酰CoA激活剂：ADP、NAD+、Ca2,60,1.氧化供能2.糖、脂、蛋白质等彻底氧化分解的共有途径相互转变和联系的枢纽3.中间代谢物是许多生物合成的前体物-酮戊二酸：Glu/Gln(核苷酸)琥珀酰辅酶A：卟啉和血红素草酰乙酸：Asp/Asn(核苷酸),四、TCA的生理意义,61,五、巴斯德效应,巴斯德（Pasteur）效应：在有氧的条件下，糖的有氧氧化抑制无氧酵解的现象。Discoveredin1857byLouisPasteur反Pasteur效应（Warburgeffect）：在某些代谢旺盛的正常组织或肿瘤细胞中，即使在有氧的条件下，仍然以糖的无氧酵解为产生ATP的主要方式的现象。Malignant,rapidlygrowingtumorcellstypicallyhaveglycolyticratesupto200timeshigherthanthoseoftheirnormaltissuesoforigin;thisoccursevenifoxygenisplentiful.DiscoveredbyOttoHeinrichWarburg，whowasawardedtheNobelPrizeinPhysiologyin1931.HeDiscoveredFlavine（黄素）,62,第四节磷酸戊糖途径（PentosePhosphatePathway）,一、概念G-6-P经一系列反应生成NADPH+H+和5-磷酸核糖，并完成三碳、四碳、五碳、六碳、七碳糖转换的代谢途径。二、反应场所胞浆,63,三、基本过程,第一阶段：氧化反应阶段第二阶段：非氧化反应阶段,64,65,（一）第一阶段,G-6-P氧化为5-磷酸核酮糖生成2(NADPHH),66,1、G-6-P氧化为6-磷酸葡萄糖酸内酯酶：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（NADP+)关键酶变构抑制剂：NADPH,67,2、6-磷酸葡萄糖酸内酯水解生成6-磷酸葡萄糖酸酶：葡萄糖酸内酯酶,68,3、6-磷酸葡萄糖酸生成5-磷酸核酮糖酶：6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(NADP+),69,氧化阶段总反应式：G-6-P2NADP+H2O核酮糖-5-磷酸2NADPH2HCO2,70,（二）非氧化阶段,5C/3C/7C/4C/6C糖的相互转换酶：转醛醇酶和转酮醇酶,71,1.5-磷酸核酮糖生成5-磷酸核糖酶：磷酸戊糖异构酶,72,2、5-磷酸核酮糖5-磷酸木酮糖5磷酸核糖差向异构酶,73,74,3.木酮糖-5-磷酸核糖-5-磷酸转酮醇酶景天庚酮糖-7-磷酸甘油醛-3-磷酸,75,景天庚酮糖-7-磷酸甘油醛-3-磷酸转醛醇酶果糖-6-磷酸赤藓糖-4-磷酸,76,赤藓糖-4-磷酸木酮糖-5-磷酸转酮醇酶果糖-6-磷酸和甘油醛-3-磷酸,77,78,四、生理意义（一）提供生物合成的原料1.戊糖：用于合成RNA、DNA以及辅酶（NAD+,FADH2、CoA）和ATP。快速分裂的组织：骨髓、皮肤、大肠粘膜2.NADPH：生物合成：脂肪酸（肝脏、乳腺和脂肪组织）、胆固醇和类固醇激素的合成（肝脏、肾上腺和性腺）,79,（二）为细胞提供还原态的环境：NADPH是谷胱甘肽还原酶的辅酶。如视网膜和红细胞NADPH+H+NADP+G-S-S-GGSH（氧化型）（还原型）H2O2(脂类)遗传性G-6-P脱氢酶缺乏：溶血性贫血,80,（三）为戊糖的利用及3C、4C、5C、6C、7C糖互相转换提供通路,81,当细胞中NADPH+H+的需求大于5-磷酸-核糖时，通过磷酸戊糖途径产生的过量的5-磷酸-核糖的去路？当细胞中5-磷酸-核糖的需求大于NADPH+H+时，5-磷酸-核糖可以通过哪个代谢途径中的哪两种产物转化？,82,83,第五节糖异生（gluconeogenesis）,一、概述1.概念由非糖物质（生糖氨基酸、甘油、乳酸、丙酮酸、丙酸等）合成G或糖原的过程称为糖异生。2.主要器官肝脏、肾脏（长期饥饿时加强）、大脑和肌肉（很弱）3.反应场所线粒体、胞浆,84,85,4.糖异生的主要原料,1）TCA或(无氧）糖酵解的中间产物2）氨基酸的碳架或部分碳架（除Lys和亮氨酸）3)甘油（占脂肪的10%）4）丙酸等（反刍动物）,86,5.动物不能将乙酰辅酶A转化为丙酮酸1）Thepyruvatedehydrogenasereactionisirreversible2）Cellshavenootherpathwaytoconvertacetyl-CoAtopyruvate.3）Plants,yeast,andmanybacteriadohaveapathway(theglyoxylatecycle)forconvertingacetyl-CoAtooxaloacetate,87,二、糖异生和糖酵解的联系,1.多种中间代谢物和酶相同2.糖异生不是糖酵解的逆转,88,89,90,三、反应过程,丙酮酸转化为G共11步反应(一)丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸（PEP)(二)F-1，6-BPF-6-P(三)G-6-PG,91,(一)丙酮酸PEP,1.丙酮酸草酰乙酸酶：丙酮酸羧化酶（生物素）消耗1ATP部位：线粒体,92,93,2草酰乙酸PEP,（1）磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（线粒体/胞浆）（2）消耗1分子GTP,94,95,(二)F-1，6-BP转变为F-6-P,H2OF-1,6-BPF-6-P+Pi酶：果糖-1，6-二磷酸酶,96,(三)G-6-PG,H2OG-6-PG+Pi葡萄糖-6-磷酸酶:肝脏（位于滑面型内质网）Glucosefromthebloodisthesoleormajorfuelsourcefortheerythrocytes,brain（120g），nervoussystem,testes,renalmedulla(肾髓质）andembryonictissues.,97,98,（四）总反应方程式,2丙酮酸4ATP2GTP2NADH2H+4H2O葡萄糖4ADP2GDP6Pi2NAD+需能过程：6ATP2X(NADHH+),99,二、生理意义,1.饥饿时维持血糖浓度的相对恒定（主要）2.乳酸再利用通过theCoricycle（Lacticacidcycle）是乳酸异生为葡萄糖的循环过程CarlCoriandGertyCorijointlywonthe1947NobelPrizeinPhysiologyorMedicinefortheirdiscoveryoftheCoricycle.,100,101,102,CarlCoriandGertyCori,103,3.降低原尿的H+，缓解酸中毒（肾脏）4.反刍动物血糖的主要来源：丙酸异生为葡萄糖,104,第六节糖原合成和糖原分解,糖原合成(glycogens)：由G合成糖原的过程。糖原分解(glycogenolysis)：糖原分解为G的过程。,105,一、糖原合成,(一）糖原结构：带有分枝的高分子葡萄糖聚合物。化学键：1，4糖苷键、1，6糖苷键大小：Aglycogencontainapproximately30.000glucoseunits.器官：肝脏、肌肉、肾脏区域：胞浆肝脏可储糖70120克，约占肝重的610%,106,107,第一阶段：糖链的延长ATPADP1.GG-6-PG-1-P己糖激酶(GK-肝脏）葡萄糖磷酸变位酶,108,2.葡萄糖残基供体的生成G-1-PUTPUDP-GPPiUDP-G焦磷酸酶UDP-G：尿苷二磷酸葡萄糖（葡萄糖残基供体）,109,110,3.糖原分子的合成UDP-G+糖原（n）糖原（n1）UDP糖原合酶1）糖原合酶催化的反应不可逆只催化链的延伸，形成-1，4糖苷键不能催化糖原从头合成，需要糖原引物2）糖原蛋白(glycogenin)是糖原合成的引物，由322个氨基酸组成（第194位的Tyr）。自我催化，从头合成8个以上的葡萄糖残基的短糖链。UDP-glucose+glycogeninUDP+glucosylglycogenin4.每加一个G残基消耗2分子ATP,111,112,113,114,115,第二阶段：糖链分支1.糖原分支酶转移一段糖链（约7个残基)，形成分支分支处为-1，6-糖苷键2.多分支的作用溶解性合成、分解速度,116,117,二、糖原降解,1.糖原磷酸化酶（glycogenphosphorylase）糖原(n)+Pi糖原(n-1)+G-1-P糖原磷酸化酶(只作用于-1，4键)2.糖原脱支酶（glycogendebranchingenzyme）两种酶活性(1)葡聚糖转移酶（转寡糖基酶）(2)-1，6-（葡萄）糖苷酶,118,葡聚糖转移酶,-1，6-葡萄糖苷酶,119,糖酵解（肌肉）3.G-1-PG-6-PG葡萄糖-6-磷酸酶（肝、肾）肌肉：缺乏葡萄糖-6-磷酸酶,120,糖原分解产物进入糖酵解途径,121,122,三、糖原分解与合成的调节（一）糖原磷酸化酶磷蛋白磷酸酶1磷酸化酶b磷酸化酶a（去P，低活性）磷酸化酶b激酶（磷酸化，高活性）,123,1、激素调控下的共价修饰肌肉：运动肾上腺素磷酸化酶b磷酸化酶a肝脏：低血糖胰高血糖素磷酸化酶b磷酸化酶a,124,（2）变构调节肌肉：激活剂：AMP（磷酸化酶b磷酸化酶a）（钙离子，激活磷酸化酶激酶）抑制剂：ATP、G-6-P磷酸化酶a磷酸化酶b肝脏：抑制剂：G磷酸化酶a磷酸化酶b,125,126,（二）糖原合成酶活性的调节磷蛋白磷酸酶PP1糖原合成酶b糖原合成酶a（磷酸化，低活性）糖原合成酶激酶（去磷酸化，高活性）,127,1、变构调节：激活剂：G-6-P使糖原合成酶b变构后可以被磷蛋白磷酸酶PP1催化去磷酸化2.激素调节肾上腺素：通过细胞信号转导途径使糖原合成酶磷酸化（低活性）。,128,四、血糖浓度的调节,一）血糖血糖：血中葡萄糖正常人空腹血糖浓度：3.89-6.11mmol/L高血糖：空腹血糖浓