类风湿性关节炎 4

1,类风湿关节炎,2,类风湿关节炎(RA)是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病。多见于中年女性,我国的患病率约为0.32%0.36%。主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳,侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等,造成关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。,1,3,2,1.感染因素,2.遗传因素,3.激素,4.其它,一、病因,4,3,一、病因,1.感染因素感染因子的某些成分与人体自身抗原通过分子模拟作用而导致自身免疫性的产生。病毒:EB病毒：80%的RA病人血清中可检出高滴度的抗EB病毒抗体，可刺激B细胞产生包括类风湿因子(RF)等免疫球蛋白的产生。,5,4,其它病毒：由逆转录病毒引起的单关节炎与人的RA病理变化很相似。,细菌:结核杆菌：结核杆菌蛋白与大鼠关节软骨的一个连接蛋白具有相似的序列，有交叉免疫原性.,6,5,奇异变形杆菌：RA病人血清中含有高滴度的IgG型抗奇异变型杆菌的抗体，细菌在尿路中的持续存在为机体提供了持久的免疫原，最后导致RA的发生。,7,6,1.感染因素,2.遗传因素,3.激素,4.其它,一、病因,8,7,RA一级亲属发病率为11%，同卵双生子同患病率为21%32%，高于异卵双生子（9%），提示RA发病与遗传相关。,2.遗传因素：,目前认为RA的发病与遗传因素密切相关。,9,8,1.感染因素,2.遗传因素,3.激素,4.其它,一、病因,10,9,3.激素,类风湿关节炎发病率男女之比为124，提示性激素可能参与发病。另外，女性类风湿关节炎患者在怀孕期内病情可减轻，分娩后13个月易复发，提示孕激素水平下降或雌-孕激素失调可能与类风湿关节炎的发病有关。,4.其它,受潮、受寒、劳累、外伤、精神刺激可能是发病的诱因而非病因。,11,10,1、发病机制示意图,2、细胞因子3、细胞凋亡,二、发病机制免疫紊乱,12,11,T细胞被活化,分泌大量致炎因子细胞因子,激活B细胞产生大量免疫球蛋白和抗体,抗原进入人体被巨噬细胞或巨噬细胞样细胞所吞噬消化、浓缩后与其细胞膜白细胞分化抗原(HLA-DR)分子结合成复合物被其T细胞的受体识别,关节炎症和破坏,1、发病机制示意图,13,12,1、发病机制示意图,2、细胞因子3、细胞凋亡,二、发病机制免疫紊乱,14,13,2.细胞因子滑膜中T细胞（CD4T细胞）活化和巨噬细胞活化，可产生大量细胞因子，参于炎症反应。,TNF-：促使滑膜处于慢性炎症状态，破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。,IL-1、6、8等促使滑膜处于慢性炎症状态；并是引起低热、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。,15,14,1、发病机制示意图,2、细胞因子3、细胞凋亡,二、发病机制免疫紊乱,16,15,3、细胞凋亡调亡是细胞生理性死亡，它用以维持机体组织器官的平衡。RA滑膜出现过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比值的失调导致滑膜细胞不能正常凋亡，使滑膜炎免疫反应持续存在。,(Fas是一种表达于细胞表面的受体。与相应配体结合能启动死亡信号转导。Fas分子又被称为“死亡受体”),17,16,18,17,黄箭示已切除被滑膜吃掉的关节软骨；蓝箭示保留的关节软骨,19,18,三、RA的病理,滑膜炎血管炎类风湿结节,20,19,滑膜炎是RA基本病理改变,21,20,1、滑膜炎,滑膜炎特点:（1）急性期：渗出；炎症细胞浸润，滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿胀，间质水肿，管腔闭塞；,22,（2）慢性期：滑膜肥厚，由1-2层增至10多层；滑膜下层有大量的淋巴细胞浸润；微血管新生，肉芽形成；血管翳形成，形成许多绒毛样突起。绒毛又称血管翳，有很强的破坏性，是造成关节破坏的病理基础。它伸向关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨质造成骨质破坏。,21,23,22,类风湿关节炎骨侵蚀,24,23,类风湿关节炎手指尺侧偏斜,25,24,三、RA的病理,滑膜炎血管炎,26,表现为皮肤溃疡、指(趾)动脉缺血或血栓病变、雷诺氏现象。,25,2.血管炎,27,26,皮肤溃疡,28,27,缺血坏死,30,29,雷诺氏现象,32,四、临床表现,31,（一）RA关节表现,（二）RA的关节外表现,33,32,80%患者3550岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧呈慢性病程、反复发作一般症状：低热乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,34,四、临床表现,33,（一）RA关节表现,（二）RA的关节外表现,35,34,临床特征,以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征病程和病情有个体差异有时伴有多系统损害关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等最终导致关节畸形和功能丧失,36,35,通常侵犯的关节,早期常累及的关节晚期受影响的关节,37,36,（一）RA关节表现,僵痛肿畸障,38,37,1.晨僵,概念,关节长时间静止后出现的僵硬现象，如胶粘样感觉,机制,水肿液积聚在关节内,意义,95RA有晨僵持续6周，每天1小时以上时间和炎症程度成正比RA活动性指标之一,39,38,2.关节痛与压痛,特征,多发性,周围性,对称性,活动后加重减轻,自发痛与活动痛,40,39,易受累的关节依次为：腕,近端指间关节，掌指关节，跖趾关节，其次是膝，踝，肘，肩，等,关节疼痛往往是RA最早症状,RA很少侵犯远端指间关节,41,40,3.关节肿胀,意义,确定关节炎的主要体征,原因,关节腔积液软组织炎症滑膜肥厚,特征,多发性周围性对称性,42,33,43,33,44,43,4.关节畸形:,原因,纤维/骨性强直肌腱韧带损伤,左手尺侧偏斜、半脱位，双手背肌有肌肉萎缩,峰谷畸形,46,45,梭形肿胀,小指钮扣花畸形,钮扣花,47,46,望远镜手：手指关节损害严重,可被拉长或压缩,同看戏用的小望远镜。也可见于银屑病关节炎.,48,36,49,级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,49,5.关节功能障碍（ACR关节功能状态分级）,50,48,6.特殊关节表现,颈椎受累颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,51,四、临床表现,50,（一）RA关节表现,（二）RA的关节外表现,52,51,1.类风湿结节:是血管炎的一种表现。浅表结节易发生于关节隆突部及经常受压处(肘关节鹰嘴突、骶部)，这些部位小血管容易破裂，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，外为肉芽组织。,（二）RA的关节外表现,53,52,类风湿结节,54,53,类风湿结节,55,54,2.类风湿血管炎:可出现在任何系统,缺血坏死,巩膜炎,56,55,3.肺损害：间质肺炎、肺内类风湿结节、胸膜炎,57,56,4.心脏损害,心包炎：少量心包积液，多不引起症状,58,57,5.胃肠道表现：上腹痛、恶心、黑便等，多与服抗风湿药物有关,6.肾损害：本病的血管炎很少累及肾。偶有临床报道。抗风湿药物可能引起肾损害,59,58,7.神经病变:脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起,8.血液系统病变：贫血、白细胞减少、血小板增多或减少,60,59,费尔蒂综合征(Feltysyndrome)：RA患者伴脾肿大和白细胞减少三联征,有的还有皮肤色素沉着,下肢溃疡,全身淋巴结肿大,贫血和血小板减少,皮下结节,关节畸形,低热乏力,食欲减退和体重减轻等全身表现。多认为本综合征是RA的亚型。因本综合征具有的特征性异常,近年逐渐认为是个独立疾病。,61,9.干燥综合征（SS）：,约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征,60,62,61,五、实验室和其他检查,血常规轻至中度贫血。活动期可有血小板增高炎性标志物血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP):无特异性观察疾病活动性和严重性的指标活动期血沉增快、C反应蛋白升高，缓解后下降,63,62,自身抗体检查,1.类风湿因子,有IgM、1gG和IgA型。临床多检测IgM型RF，见于约70的患者，滴度越高，特异性越强，侵蚀性越强。RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等。5的正常人出现低滴度的RF。,64,63,2.抗角蛋白抗体谱,抗角蛋白抗体(AKA)抗核周因子(APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断。,65,64,自身抗体的阳性率和特异性,名称阳性率（%）特异性（%）RF607086AKA447390APF486692AFA476993CCP478296,66,65,免疫球蛋白和补体,50%60%升高主要是IgG和IgM补体C3在RA活动期可明显升高血管炎明显者，补体可降低,67,66,关节滑液,正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；关节有炎症时滑液增多正常滑液中WBC200106/L，粘度高；关节炎滑液WBC(200075000)106/L，中性粒细胞占优势，粘度差,类风湿结节的活检:呈血管炎改变。,68,67,1.关节X线检查关节病变的分期I期关节端的骨质疏松；II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；期关节面出现虫凿样破坏性改变；期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直,关节影像学检查,69,68,X线检查,软组织肿胀关节端骨质疏松,RA期,70,69,软骨下囊样破坏骨侵蚀改变,X线检查,RA期,71,70,X线检查,RA期,关节间隙狭窄关节脱位,72,71,X线检查,RA期,骨质破坏纤维和骨性强直,73,72,2.CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变如滑膜，骨髓水肿。,4.ECT：可显示全身骨骼及关节情况,关节影像,X线,ECT,74,73,晨僵至少1h（6周）三个或三个以上关节肿（6周）腕、掌指关节或近端指间关节肿6周对称性关节肿（6周）皮下结节手X线片改变RF阳性（滴度1:32）注:满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA，敏感性为91%，特异性为88%,六、诊断及标准（美国）,75,74,标准的不足之处,着眼于较晚期病变（侵蚀，结节）可能漏掉早期、活动性病变着眼于典型病变（多关节炎）忽略了早期、少关节炎着眼于活动性病变（多关节肿，晨僵）可能漏掉不太活动的、大关节为主的病变本是为研究目的设定的一个分类界线用于诊断先天不足ACR的标准并非太差因为目前我们还没有更好的标准,76,57,七、鉴别诊断,青壮年男性，起病早以脊柱僵硬、受限为主非对称下肢大关节炎骶髂关节几乎全部受累X线：100%骶髂关节受累家族史，90%以上HLA-B27阳性RF阴性,1.强直性脊柱炎,77,77,2.骨关节炎,骨关节炎为退行性关节病，本病特点：发病年龄多在50岁以上；累及膝、髋等大的负重关节；关节疼痛活动后加重，经休息后明显减轻；血沉正常，RF阴性；X线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，关节周围骨钙沉积。,78,78,79,79,3.银屑病关节炎,皮肤银屑病后若干年30%50%患者表现为对称性多关节炎。不同点是本病累及远端指关节更明显，且表现为该关节的附着端炎症和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF为阴性。,80,80,银屑病关节炎,81,81,4.SLE,部分患者手关节肿痛为首发症状，RF阳性，而被误诊为RA。本病关节病变为非侵蚀性，且有关节外的系统症状：红斑、脱发、蛋白尿和抗核抗体谱异常。,5.其他病因的关节炎风湿热的关节炎，TB或肠道感染后反应性关节炎,有原发病特点.,82,82,八、治疗,原则,1.控制症状,2.控制疾病的发展,3.促进已破坏的关节骨的恢复,并改善其功能,83,83,休息关节制动功能锻炼物理治疗,一般治疗,84,84,（二）药物治疗,1.非甾体抗炎药(NSAIDs)作用机制：通过抑制环氧酶，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用;不能更改病程和预防关节破坏;不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等;注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs。,85,85,86,86,87,2.改变病情抗风湿药(DMARDs),DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs。,87,88,88,89,89,90,90,12年间,三个版本ACR建议所探讨的药物,羟氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金诺芬,羟氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金诺芬来氟米特依那西普英夫利昔酶酚酸酯环孢素免疫吸附,羟氯喹来氟米特甲氨喋呤米诺环素柳氮磺胺吡啶阿贝西普阿达木依那西普英夫利昔利妥昔,1996年2002年2008年,ArthritisRheum1996;39:713-722.ArthritisRheum.2002;46:328-346.ArthritisRheum(ArthritisCare59:762-784.,91,3.糖皮质激素,91,强