从UFH到磺达肝癸钠.ppt

从普通肝素到磺达肝癸钠,普通肝素的发现,2000万人/年使用肝素1916年Mcleanfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.WilliamHenryHowell.TheJohnsHopkinsUniversity,肝素的首次临床应用,1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wrightspatientimprovedintwoweeks.,肝素作用机制的研究历程,1968-73肝素通过AT发挥作用（肝素纯化凝血瀑布）1976肝素只有部分与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,XIa,XIIa,IXa,VIIa-III,抗凝血酶III(AT),IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性血栓途径,自身血栓途径,肝素通过AT发挥抗凝作用,肝素,谁是肝素与AT的特殊结合位点,切碎普通肝素低分子肝素的发明,UFH,LMWH,高亲和力结构,物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶,人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠,1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年开始临床研究,肝素低分子肝素磺达肝癸钠,普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以,磺达肝癸钠临床循证过程,治疗VTE,治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE,预防VTE,骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO,治疗ACS,治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6,60000例患者,NSTEACS患者，胸部不适60岁，ST段，心肌坏死标志物,磺达肝癸钠,OASIS5研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,随机分组,依诺肝素,1mg/kgsc每日2次,主要终点：,疗效：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI),安全性：,第9天严重出血,风险获益：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血,次要终点：,在30天和6个月分别观察上面每一组分,假设：,首先检验非劣效性，然后检验优效性,结果,PCI6h，IVUFH,同时用IIb/IIIa抑制剂65U/kg,不用IIb/IIIa抑制剂100U/kg,PCI6h：IV磺达肝癸钠2.5mg同时用,:,以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制剂,排除,年龄21岁,存在任何依诺肝素禁忌,出血性卒中3mg/dL/265,umol,/L,N=20,078,2.5mgsc每日1次,严重出血：第9天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比0.5395%CI0.45-0.62p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,出血发生率：第9天,严重出血：第30天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比0.6395%CI0.55-0.73p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,死亡：第30天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比0.8395%CI0.71-0.97p=0.022,依诺肝素,磺达肝素,OASIS5研究显示9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降,180天时死亡例数,OASIS5Investigators.NEnglJMed2006,OASIS-5结论,与依诺肝素相比，第9天时磺达肝癸钠不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净收益优于依诺肝素出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致,12,000STEMI患者1.8,妊娠,ICH12mo.,无普通肝素适应症,OASIS-6试验设计:随机,双盲,双模拟,溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI或无再灌注治疗(如来诊时间晚),分层,有普通肝素适应症,随机,随机,磺达肝癸钠2.5mg,安慰剂,磺达肝癸钠2.5mg,UFH,磺达肝癸钠明显降低30天的死亡及再梗塞率,磺达肝癸钠:9.7%(585事件)UFH或空白对照:11.2%(677事件),TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30,试验结束时死亡/再梗(3-6个月),天,CumulativeHazard,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,18,36,54,72,90,108,126,144,162,180,普通肝素/安慰剂,磺达肝癸钠,HR0.8895%CI0.79-0.99P=0.029,磺达肝癸钠并没有增加30天的严重出血事件的发生,磺达肝癸钠:1.0%(61事件)UFH或空白对照:1.3%(79事件),TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30,预设的亚组分析：30天死亡和再梗,InteractionPvalue,OASIS6结论:,与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。严重出血有减少的趋势。疗效从治疗第9天出现，一直持续到180天。3.直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内