第五章-消化系统药物

第五章消化系统药物,讲授内容：一：消化道溃疡药引言1、组胺H2受体拮抗剂2、质子泵抑制剂组胺H2受体拮抗剂分类奥美拉唑西咪替丁（第一代）盐酸雷尼替丁（第二代）3、小结法莫替丁（第三代）构效关系习题,本章小结,本章要求：掌握组胺H2受体拮抗剂的分类及代表药物，理化性质，作用特点，质子泵抑制剂的作用机制、应用，代表药物相关理化性质。理解合理药物设计和Metoo药物的概念及其在新药设计中的意义。,第二节止吐药,呕吐人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗,止吐药分类,以拮抗的受体分抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药5-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射,昂丹司琼,奥丹西隆、枢复宁、Ondansetron、Zofran化学名：（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one,光学活性：3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报临床应用：对抗术后呕吐、癌症化学治疗和放射治疗引起的呕吐吸收代谢：静注或口服，吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物及少量羟基化和去甲基代谢物作用特点：强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，无锥体外系的副作用，毒副作用极小,发现,发现-生理研究突破,昂丹司琼在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物雪貂的呕吐，但镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关，揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制各制药公司竟相研究开发，以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场,确定先导物,以5-HT，和Metoclopramine为先导吲哚环结构苯甲酰胺类,改造1,苯甲酰胺母体结构改造改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine,改造2,吲哚环母体结构改造选择六十年代末发表的抗精神病作用的咔唑酮曼尼希碱结构为母体,得到Ondansetron,在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物，Ondansetron被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国、英国上市,构效关系研究,80年代后期出现较多的5-HT3受体拮抗剂报道，M.F.Hilbert等进行构效关系研究，用计算机模拟出5-HT3受体拮抗剂的基本药效结构。芳环、共平面的羰基、碱性中心,模型支持化合物,概述,消化性溃疡是消化系统常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人群中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃和十二指肠溃疡。,胃溃疡病因机理,1、胃酸分泌过多2、胃粘膜保护作用降低3、幽门螺杆菌感染4、环境因素、遗传因素、药物因素等,抗胃溃疡的药物类别,加强保护因子的药物粘膜保护药抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物,保护因子粘膜,粘液局部粘膜的血流十二指肠的反馈抑制,攻击因子盐酸，胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性的分泌粘膜的损伤,最合适治疗胃溃疡药物的要求,1、迅速缓解症状（疼痛.恶心.呕吐.嗳气.胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症.4、免除药物的副反应5、价廉易得,抗酸药,常用抗酸药：碳酸氢钠片复方氢氧化铝片抗酸剂用来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁.氢氧化铝.碳酸氢钠和碳酸钠。抗酸药存在的问题：1：要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保持在4.0左右,按计算每天约需要60克的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需的pH值。2：副作用多。碳酸氢钠：增加钠.碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙：便秘，高钙血症，乳酸中和症氧化镁：腹泻氢氧化铝：便秘，防碍磷的吸收，铝的大量摄入易引起老年痴呆,抑制胃酸分泌药,1抗胆碱能药物2H2受体拮抗剂（重点）3抗胃泌素药4质子泵抑制药（重点）,抗胆碱能药物的特点,抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递）能减少胃酸的产生。也阻碍了乙酰胆碱对其他受体上的作用，引起类似于口干，泌尿系统停止和视觉模糊等副作用；其次，抗胆碱能药物大多为季按盐类结构，口服很难吸收，以至病人不能吸收到有效的剂量。,粘膜保护药,粘膜保护剂枸橼酸铋钾（得乐冲剂）硫糖铝,抗微生物药物,常用药物：阿莫西林长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。自1982年发现幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个直接或间接的成为大多数慢性十二指溃疡及胃溃疡的病因。目前临床治疗胃溃疡常联合用药：铋盐+抗微生物药物+H2受体拮抗剂,扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌,西米替丁的开发历程,研究背景早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。早期对组胺的研究发现组胺作用有些和炎症过程中出现的症状相类似，和创伤及过敏引起的休克症状相类似。当时普遍认为组胺是炎症和休克的主要介质。这一研究促进了四十年代对组胺药物的研究，但这些药物只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。,组胺(Histamine),研究背景,1948年Folkow和Haeger等在研究抗组胺药物对动物不同器官的组胺受体作用后，提出体内也许有两种对组胺敏感的受体，其中一种能被苯海拉明及有关的抗组胺药所阻断，称为H1受体；另一种则不能专一性的被这些抗组胺药所阻断，则称为非H1受体，也就是现在的H2受体。,苯海拉明是20世纪40年代初现的抗组胺药物，可有效的减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病，但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。,苯海拉明,1964年，Black和Parsons博士运用类比分析方法建立了检测其它组胺拮抗剂的实验方法。这项工作的意义在于：有希望研制一种能在临床上使用的新型生物活性化合物，至少为研究组胺生理上的作用提供了更有价值的科学工具。研究刚开始就惊喜地发现组胺的抑制是一种选择性生理控制胃酸分泌地合理方法，能有效地治疗胃溃疡。,组胺的结构改造,由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一受体，且于组胺受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某些特征，即应保留组胺分子中一些可能对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有利于为组胺受体所识别，包括可能有助于键合的化学基团，但在结构上不完全与组胺相似。,假想的H2受体拮抗剂,额外功能基,激活受体,拮抗受体,受体结合点,发现先导物,以组胺的结构为基础，采用多种途径改变其结构，例如，酶底物的抑制剂，抗代谢物以及模拟受体激动剂和拮抗剂等方法。但从化学角度出发，当对组胺的结构进行修饰时，哪怕是细微的改变，也会引起其化学性质的变化。在最初的四年里，研究得到的200多个组胺衍生物中，发现了有抗H2受体作用的N胍基组胺，证实了原设想。,进一步改造,胍基的碱性与氨基相差较大，换用碱性较弱的基团，并适当延长碳链。,异硫脲类,N-取代异硫脲类,脒类,胍类,n=25R=烷基,这些化合物都产生激动和拮抗两种活性，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动剂和拮抗剂分开。由于胍基是一个碱性较强的集团，在体内容易质子化形成电荷。这时的考虑是用也具有极性但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基，这些无碱性基团虽然是极性的，但并不是电性的。得到第一个没有部分激动作用，但有微弱拮抗作用的硫脲化合物（SKGeorgeH.Hitchings因此于1988年获得诺贝尔生理医学奖。,1988年诺贝尔生理医学奖摘录,However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundmentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnatureproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocess.,西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年,传统筛选方法,合理药物设计,合理药物设计P417Rationaldrugdesign,合理药物设计:指利用疾病机制或其抑制剂结构的指示，设计效果更显著、安全性更好的特异性药物。基于机制的药物设计mechanism-baseddrugdesign合理药物设计基于结构的药物设计structure-baseddrugdesign,雷尼替丁的发现,在史克公司研究咪唑类抗溃疡药物的同时，Glaxo公司的研究人员也开始研究布立马胺。考虑到布立马胺口服无活性的缺点，结合该研究小组研究四氮唑衍生物的经验，Glaxo公司的研究人员用5-氨基四唑取代布立马胺结构中的咪唑环，得到化合物AH15475。但效果不太好。,AH15475,雷尼替丁的发现,到1976年左右，史克公司研究人员报道甲硫米特和西米替丁。Glaxo公司的研究人员再次分析了AH15475的结构，结构中用来取代布立马胺咪唑环的氨基四唑环pka约为1，而咪唑环的pka约为6.8左右，两者相差较远，这也许是造成差异的主要原因。这时开始考虑用非碱性的杂环代替咪唑，最初所用的杂环为2-呋喃环，采用甲硫米特中的-CH2SCH2CH2-代替侧链中的丁基结构得到化合物AH18166.,雷尼替丁的发现,AH18166具有一定的活性，但水溶性很差。为了改变其水溶性，利用Mannich反应在呋喃环上引入(CH3)2NCH2-基团，得到化合物AH181665。该化合物的活性和甲硫米特几乎相当，如此同时研究人员同时也合成了氰胍化合物AH18801，其活性和西米替丁相同，但是熔点较低，很难得到结晶。接着合成了硝基烯烃化合物，希望能使结晶状况得到改善。可是这个化合物仍是一个油状物，但所幸的是其在大鼠体内的活性是氰胍化合物AH18801的10倍，这个化合物即后来的雷尼替丁。,R1,R2,AH18166,H,S,AH18665,S,雷尼替丁,雷尼替丁,雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球销售量已超过西米替丁成为世界上销售好的处方药用于治疗十二指溃疡，良性胃溃疡。术后溃疡，返流性食管炎等。叫西米替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，尤速效和长效的特点。其副作用较西米替丁小，无抗雄性激素的副作用，与其他的药物的相互作用也较小,Me-too药物P417,原型药物（PrototypeDrug):随着生理生化机制的了解，得到一些疾病治疗的突破性药物，这些药物不仅在疗效好，在市场上也取得了较大的成功，这些药物通常被称为原型药物。Me-too药物：根据前人的研究经验，又不落入知识产权保护范围，进行结构改造，得到活性好的化合物。,Metoo-2法莫替丁,在SK&F公司报道甲硫咪特以后，ICI公司的研究人员也开始了以组胺为作用靶的抗溃疡药物研究。先对已有的化合物进行普筛，从中发现2-胍基-4-甲基噻唑显示比较好地H2受体拮抗作用。以此作为先导化合物合成了一系列化合物，其中得到硫替丁，其对H2受体拮抗作用的活性是西米替丁的40倍，体内活性是西米替丁的8倍。但起效慢，作用时间比较短，在大鼠体内高剂量硫替丁对胃壁细胞有毒性作用，从而使临床研究终止下来。,进一步研究,但从硫替丁的作用可以看出胍基噻唑似乎和H2受体有较高的亲和力。日本的Yamanouchi公司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（Famotidine).法莫替丁活性比西米替丁强30倍，是目前作用最强选择性最高的H2受体拮抗剂药物。,质子泵抑制剂,作用特点1.作用面广2.作用最强的抑制剂3.作用专一，选择性高，副作用较小。,质子泵抑制剂的研发背景,本世纪70年代初期，人们发现一些局部麻醉药如利多卡因（Lidoaine)可使胃酸分泌减少，瑞典Hassel研究所的科学家合成了若干利多卡因类似物，从中找到H81/75，能抑制大鼠的胃酸分泌，但人口服无效。1972年，他们将酰胺改变为硫代酰胺发现抗病毒药CMN131能抑制狗的胃酸分泌，但有很强的肝脏毒性。他们推想肝脏毒性是由于C=S基团所引起，便将这个基团用硫醚代替，合成了一系列化合物，如H77/67.这类化合物在体内代谢氧化，转变为亚砜化合物，抗胃酸分泌作用更加增强。,H77/67,质子泵抑制剂的研发背景,1974年，Hassel研究所的研究人员成功的合成了替莫拉唑，对大鼠、狗和人显示强而持久的抗胃酸分泌作用，然而毒理研究发现替莫拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。于是研究工作集中在试图使抑制胃酸分泌与抑制碘摄取两种作用分开，再度合成若干类似化合物。1976年，终于找到吡考拉唑，没有阻碍碘摄取的副作用，为毒性较低的抑制胃酸分泌药物。,替莫拉唑,吡考拉唑,质子泵抑制剂,苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易透过细胞膜，到达胃内壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用而离子化，该离子化后的活性对H+/K+-ATP泵起抑制作用。从而确立了苯并咪唑类的化合物作为胃质子泵抑制剂的地位。在吡考拉唑的结构中含有芳酸脂结构，化学稳定性较差。需要进一步进行结构优化工作。在其吡啶环上引入3，5-二甲基,用甲氧基置换芳酸脂后，于1979年得到奥美拉唑（Omeprazole)。奥美拉唑抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5-10倍，化学稳定性好，为第一个上市质子泵抑制剂。,奥美拉唑的结构,化学名：(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑商品名：洛赛克，奥克化学结构特点：苯并咪环唑，吡啶环和联结的亚磺酰基构成。,奥美拉唑的光学活性,硫上两个取代基不同时，硫就有手性，因此亚砜具光学活性。奥美拉唑左旋体有活性，药用外消旋体。,奥美拉唑的理化性质,奥美拉唑同酶的结合,奥美拉唑是非竞争性酶抑制剂，它与H+/K+-ATP酶发生不可逆的共价结合。奥美拉唑对酸不稳定。体内胃壁细胞是仅有的具有低pH值酸性环境的特殊细胞。奥美拉唑进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔重排（SmilesRearregement)，转化为螺环中间体,进一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后与H+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连接的“药物-酶复合物”。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌。,代谢循环,奥美拉唑与酶形成的复合物在pH6时稳定的状态，可被谷胱甘肽和半胱氨酸等具有巯基的内源性活性物质还原而成为巯基化合物和硫醚化合物，硫醚化合物在肝脏经氧化在转化为奥美拉唑。奥美拉唑的体内作用过程被称为奥美拉唑循环（Omeprazolecycle)，其中奥美拉唑经过结构转化再与酶结合，起到前药的作用，故又被称为“前药循环”（Prodrugcycle)。这种体内的循环过程是一个有趣的特殊现象，具有很重要的理论意义。,奥美拉唑的临床作用,用于治疗胃溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性溃疡等。较西米替丁强5-10倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，具有速效和长效的特点。对卓、艾尔氏综合症患者有疗效。,其他质子泵抑制剂,在对质子泵抑制剂的研究中，人们发现对H+/K+-ATP泵有抑制作用的化合物，分子中要同时具有吡啶环、亚硫酰基、苯并咪唑环三个基团。在此结构上进行结构改造时，引入含氟的烷氧基，得到的具有活性的化合物兰索拉唑（AG-1749,Lansoprazole)和泮托拉唑。,兰索拉唑,泮托拉唑,不可逆性质子泵抑制剂,由于奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑对质子泵产生不可逆抑制，因而把他们称为不可逆质子泵抑制剂。这些药物能长期抑制胃酸分泌，会诱导胃窦反馈机制导致高胃泌素血症，若长期以往有可能在胃体中引起内分泌细胞增生，形成胃癌。故在临床上不易连续使用。可逆性质子泵抑制剂是通过和这些钾离子高亲和性部位的作用，而达到抑制胃酸分泌的作用，和奥美拉唑与酶的共价结合完全不同。,SCH-28080,SCH32651,SK&F96067,奥美拉唑（质子泵抑制剂）,5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑商品名：洛赛克，奥克,结构特点：苯并咪唑环、含有亚磺酰基、3,5-二甲基吡啶基活性：亚砜上的硫具光学活性，药用其外消旋体。在体外无活性在酸催化下经重排而显示生物活性理化性质：1、水溶液不稳定，对强酸也不稳定，故应低温避光保存，一般做成肠溶胶囊。2、作用持久（选择地浓缩在胃壁细胞，可存24小时）代谢：咪唑环6位羟基化；脱甲基；吡啶环甲基羟基化临床作用：抑制胃酸，治疗胃溃疡比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位。缺点：为不可逆的质子抑制剂，长期抑制胃酸，诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。也可能在胃体引起内分泌细胞增生，形成类癌。,开发,习题,奥美拉唑（质子泵抑制剂）习题,20.下列叙述中对奥美拉唑不符的是(E)A.本身无活性属前体药物B.在体内经H+催化重排形成活性形式的化合物C.水溶液不稳定D.为质子泵抑制剂E.属抗组胺药物21.奥美拉唑与下列叙述中哪项不符(E)A.结构中含有苯并咪唑环B.结构中含有亚磺酰基C.结构中含有3,5-二甲基吡啶基D.在酸催化下经重排而显示生物活性E.本身为碱性化合物,在强酸性水溶液中很快分解,法莫替丁（第三代）,结构特点：噻唑环、磺酰氨基、胍基、咪脲结构噻唑环代替呋喃环，作用强度cimetidin大30-100倍，比雷尼替丁大6-10倍。（原因为噻唑环上的胍基）对H1受体，M受体，N受体，5HT受体,受体均无作用，对细胞色素氧化酶P450也无作用。适用于消化性溃疡（胃、十二指肠）、急性胃粘膜病变鉴别：硫化氢,盐酸雷尼替丁（第二代）,又名：甲硝呋胍、呋喃硝胺定性：硫化氢反应体内代谢：口服吸收；肌注F为90%以上；代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲雷尼替丁。应用：胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎。优点：呋喃环代替咪唑环，速效和长效，作用强度较西咪替丁强5-8；无抗雄性激素作用；与其它药物相互作用较少。几何异构：顺式无活性，反式有活性,结构特点：呋喃环、二甲氨基甲基、硝基咪脲（硝基乙烯二胺）、含硫四原子链,开发历程,西咪替丁（第一代）,结构特点：咪唑