《口服降糖药讲》PPT课件

口服降糖药的合理应用,糖尿病,对糖尿病的一些基本认识,是终身性的疾病是进行性加重的疾病良好的血糖控制可减少和延缓并发症的发生和发展,三大治疗原则,目标化综合化个体化,目标化,糖尿病治疗要求达到的目标,代谢控制良好（血糖、血脂、糖化血红蛋白等）保持良好的心理状态、体能状况生活素质优良不发生严重的急性并发症（酮症酸中毒、高渗综合征、乳酸性酸中毒）延缓慢性并发症的出现，早期发现、早期治疗，将其危险性降至最低程度治程中减少低血糖发生，避免严重低血糖,2型糖尿病控制目标(亚洲太平洋地区NIDDM政策组1999年),良好一般餐前血糖7餐后血糖10HbA1c8总胆固醇4.56低密度脂蛋白4.5高密度脂蛋白1.10.9-1.12.2血压160/95体重指数(男)27体重指数(女)26,综合化,糖尿病现代治疗五驾马车,教育饮食治疗运动药物血糖监测,个体化,饮食运动,一种口服降糖药,多种口服降糖药,胰岛素或胰岛素加口服降糖药,2型糖尿病的发生的基本环节,胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,口服治疗糖尿病药物分类,磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈双呱类苯乙双胍，二甲双胍抑制肝脏葡萄糖生成糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇延缓葡萄糖吸收噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮增强胰岛素作用肠促胰岛素类似物,各类口服抗糖药的作用部位,非磺酰脲类磺酰脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍噻唑烷二酮类,二甲双胍噻唑烷二酮类,口服抗糖药适应证,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,安全、有效依从性佳降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖降低HbA1C避免严重低血糖个体化，合理选择病人,口服药的选择原则,磺酰脲类药物,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,磺酰脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈(36kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65kD）,格列本脲（140kD）,Kir6.2,磺酰脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物药代动力学,磺脲类降糖药剂量及用法,日剂量日服次数格列本脲1.25/15mg12次格列吡嗪2.5-30mg12次格列齐特40320mg12次格列喹酮15120mg23次格列美脲18mg1次,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。严重低血糖多见于老年人或肝肾功能不全的患者使用长效制剂时，老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意体重增加过敏反应,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者,特别是非肥胖的2型糖尿病患者的一线用药种类较多，临床应用时注意每种药物的特点可与双胍类药物、TZD、AGI和胰岛素合用低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈-诺和龙那格列奈唐力,瑞格列奈的结合位点,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时,92%经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出,临床应用,适用于治疗正常体重尤其是以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进餐时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，根据进餐时间和次数调整用药除SU外，可与其他口服降糖药和胰岛素合用,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5mga.c.,新患者或HbA1c16.7mmol/L)可短期使用胰岛素强化治疗降低血糖减轻其毒性作用，然后再改用口服降糖药,三、如果诊断时空腹和餐后血糖均升高，治疗开始时即可联用两种作用机理不同的口服药物，其中一种最好是二甲双胍。因为二甲双胍是唯一能减轻体重的药物，对肥胖超重患者尤其重要,四、单一药物未能达到良好血糖控制，迅速加用其他口服降糖药物五、联合两种或两种以上口服药物的疗效欠佳时，尽快加用或改用胰岛素治疗六、对于合并代谢综合征的患者，选择即可降低血糖，又能改善心血管危险因素的药物，如二甲双胍和或TZD七、注意降糖药物与降压药、降脂药、抗凝药的相互作用,八、对于65岁的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目标可降低到空腹血糖7.8mmo/L，餐后血糖11.1mmol/L。,九、对于肝功能损害的病人,一般须用胰岛素治疗如血糖轻度升高，口服降糖药中以糖苷酶抑制剂和对肝功能影响较轻可做首选，但如果已经有肝硬化则该药也不能用,十、轻中度肾功能不全用药,胰岛素诺和龙糖适平苷酶抑制剂,十一、以餐后血糖高为主的病人,诺和龙苷酶抑制剂,十二、考虑药物价格和方便服用，以增加患者的依从性,用药基本思路,是否已经明确诊断？是否超重？血糖的绝对值？空腹血糖和餐后血糖哪个升高更明显？有无心、肝、肾功能损害、年龄？使用以后是否血糖已经达标？血糖不能达标时如何联合使用？,五种口服药作用简述,磺脲类：刺激胰岛素分泌、药物最多、最常用、须餐前半小时服用苯甲酸衍生物：也刺激胰岛素、但短、快，且对餐后高血糖控制好、低血糖较少、老人、及肾功能不全可用、餐前服用二甲双胍：增加胰岛素敏感性和对葡萄糖利用、能降血脂、降体重、价格便宜、有胃肠刺激、须餐后服用噻唑烷二酮：胰岛素增敏剂，价格较贵、适用于胰岛素抵抗、如有代谢综合症特征者-糖苷酶抑制剂：延缓餐后葡萄糖的吸收、控制餐后高血糖、须开始进餐时服用,小结,糖尿病是终身性疾病，须终身治疗治疗注意：目标化空腹血糖7,非空腹血糖10综合化五驾马车个体化根据不同病情调整方案目前有五类口服降糖药、经过饮食和运动治疗无效时开始使用肥胖超重者先用双胍、-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮非肥胖者可先用磺脲类或苯甲酸衍生物单种药物不达标时可联合使用、联合时注意不同作用机制的互补、同类药物不相加不同药物服用时间不同、注意服用方法,错漏之处，请多指正,2型糖尿病药物治疗新进展,肠道激素,2型糖尿病药物治疗新进展-肠道激素,GLP-1GLP-1激动剂-exenatideDPP-4抑制剂-LAF237肠促胰岛素类似物:胰淀素promlintide(普兰林肽),（三）胰升糖素样多肽1（Glucagon-likepeptide1，GLP-1）,肠促胰岛素激素多途径调节血糖血糖稳态的重要调节因子,GLP-1来源-肠道L细胞,胰升糖素前体GLP-1（1-37）(无活性)GLP-1（7-37）GLP-1（7-36）酰胺(主要天然肽，占80%),其降低血糖的机制,刺激B细胞葡萄糖介导的胰岛素释放；抑制胰升糖素的分泌；延长胃排空及营养物在胃肠道的转运时间；改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加肝脏、肌肉和脂肪组织的糖原合成和葡萄糖利用；脑室内给予GLP-1可抑制摄食,GLP-1（7-36）酰胺,三餐前皮下注射可使2型病人餐后血糖控制得到改善；本药与胰岛素联合应用治疗1型病人也可改善餐后血糖控制。口服片剂生物利用度为静脉注射的6%、皮下注射的42%，单剂119nmol空腹口服可使空腹血糖降低1.4mmol/L、标准餐前口服可使餐后血糖降低4.2mmool/L。GLP-1促进胰岛素分泌的作用为葡萄糖依赖性，因此一般无低血糖反应。,GLP-1（7-36）酰胺代谢,GLP-1（7-36）酰胺半衰期短，部分由于二肽酶-4（DPP-IV）裂解所致，,GLP-1激动剂-exenatide,39种氨基酸组成最初来自蜥蜴唾液分泌物中,现已经用基因合成通过分子修饰抵抗GLP-1被DPP-4的降解已经完成临床3期研究,GLP-1激动剂-exenatide作用特点,降低空腹血糖降低餐后血糖不发生低血糖-正常血糖无降血糖作用降低体重可能对B细胞的数量和存活有益其长效剂型:AC-2993LAR处于2期临床阶段一次注射,作用30天!,DPP-4抑制剂-LAF237,可抑制DPP-4(二肽酶4)对GLP-1的快速降解而延长其作用时间对二甲双胍不能控制血糖的病人治疗一年降低HbA1c:1%无体重改变可以口服!目前为2期临床阶段，准备进行3期临床，估计2006上市,肠促胰岛素类似物:胰淀素promlintide(普兰林肽),进入治