人工合成抗菌药及抗结核药.ppt

,第26章人工合成抗菌药,喹诺酮类药物(quinolones),第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹诺酮类,一、药物发展史,第三代氟喹诺酮类,环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin),抗菌谱广谱G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等机制氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制而抗菌,二、抗菌作用机制,三、耐药机制,高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通透性降低,口服吸收较好，血药浓度较高t1/2较长，3.57h血浆蛋白结合率低体内分布广，尤骨、关节、前列腺主要经肝代谢，肾排泄差异较大,四、体内过程,五、不良反应,少且轻微有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软骨损害,抗酸药可减少其生物利用度依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应,六、药物相互作用,诺氟沙星(norfloxacin)用于泌尿系和肠道感染环丙沙星(ciprofloxacin)应用广抗菌活性强用于G-、耐药菌株感染氧氟沙星(ofloxacin)用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星(fleroxacin)抗菌谱广抗菌活性强口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin)主要对G-、G+用于耐药菌株感染,七、常用药物特点,4.2磺胺类药物和甲氧苄啶,一、药物发展史最早出现的人工合成抗菌药甲氧苄啶的增效作用,二、抗菌作用与机制影响叶酸代谢,三、耐药性同类有交叉耐药异类无交叉耐药,谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位（PABA)核酸合成,磺胺类,甲氧苄啶（TMP),磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能,增强抗菌作用扩大抗菌谱延缓耐药性,1.全身性感染短效磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染长效磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ)SD流脑首选SMZ泌尿道、消化道和呼吸道感染与甲氧苄啶合用,四、常用药物及临床应用,2.肠道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,3.外用药磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰(SA)无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,1.肾损害易在尿中沉积防治措施：服等量NaHCO3，以增加溶解度多饮水，加速排泄2.过敏反应3.血液系统反应首先白细胞减少4.其它有CNS反应,五、不良反应,4.3硝基呋喃类药物,呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin）治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone）口服不吸收，治疗肠炎和痢疾呋喃西林外用治疗创伤和皮肤感染,第五节抗真菌药,各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类,浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎,灰黄霉素(griseofulvin)作用机制渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵入，对各类癣菌有抑制作用给药途径口服有效，外用无效不良反应多、轻，与青霉素部分交叉过敏为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用,一、抗生素类,两性霉素B(amphotericinB)药理作用多烯类，对深部真菌有强大抑制作用首选治疗深部真菌感染作用机制选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床应用口服用于肠道真菌感染注射用于全身真菌感染,不良反应毒性较大急性毒性反应肾损害血液系统毒性反应心血管系统毒性反应,防治措施先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素补钾定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图肝肾功能不良者慎用,新剂型两性霉素B脂质复合体两性霉素B脂质分散体两性霉素B脂质体,制霉菌素(nystatin)作用机制多烯类，作用及机制同两性霉素B对各类真菌均有抑制作用对阴道滴虫有抑制作用,不良反应毒性较两性霉素B更大，不能注射。临床用途口服或局部给药口服用于胃肠真菌病局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及阴道霉菌病,咪唑类(imdazole)克霉唑(clotrimazole)咪康唑(miconazole)酮康唑(ketoconazole)三唑类(triazole)氟康唑(fluconazole)伊曲康唑(itraconazole),二、唑类抗真菌药,作用机制抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使通透性增加临床应用浅部克霉唑、咪康唑、酮康唑深部氟康唑浅部、深部伊曲康唑,特比萘芬(terbinafine)作用机制选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制麦角固醇合成癣菌杀菌作用念珠菌抑菌临床应用主要用于浅部真菌病,三、其他类抗真菌药,氟胞嘧啶(flucytosine)作用机制转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶干扰DNA合成。临床应用与两性霉素B联合用药首选治疗隐球菌所致脑膜炎,第六节抗结核病药,二线药氨硫脲卷曲霉素对氨水杨酸乙硫异烟胺环丝氨酸卡那霉素,一线药异烟肼利福平链霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇,抗结核病药包括：,抗菌机制抑制分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力有杀菌和抑菌作用易产生耐药性，强调联合用药,一、异烟肼(isoniazid,INH,雷米封）,作用特点高效、价廉口服吸收好分子量小，穿透力强大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用,临床应用各种类型的结核病单用早期、轻症结核病或预防给药联用其他类型的结核病,不良反应少、轻长期应用有外周神经炎和中枢神经系统症状INH致VitB6GABACNS兴奋症状慢乙酰化多见，用VitB6少量预防肝损害乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物）快乙酰化多见，定期复查肝功能,抗菌谱广谱分枝杆菌、G+、G-、病毒、衣原体，为抑菌和杀菌药作用机制抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。耐药性RNA多聚酶亚单位（靶位）突变,二、利福平(rifampicin),体内过程口服吸收快、完全经乙酰化代谢，与INH有协同作用肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢主要从胆汁排泄分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色,临床应用各种类型结核病联用麻风病耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染,不良反应胃肠刺激反应较常见肝损害少数人出现致畸胎作用孕期禁用,抗菌机制对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。与二价金属离子络合，干扰菌体RNA合成耐药性不易产生耐药性主要与异烟肼、利福平合用不良反应较少长期球后视神经炎定期作眼科检查,三、乙胺丁醇(ethambutal),特点：发现最早穿透力弱易产生耐药性耳毒性强调联合用药，尤其结核病急性期,四、链霉素(streptomycin),特点：口服吸收迅速酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌易产生耐药性长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少,五、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA),联合用药提高疗