医学免疫学第六版-细胞因子

,之,免疫分子篇,细胞因子,主讲：张冉ChangRan,第一节细胞因子的共同特点,一、概念由细胞分泌的具有生物活性的小分子多肽物质的统称。Cytokine,CK;CKs理化特性*属低分子量（15-30kD）的多肽或糖蛋白*以单体、双体或三聚体存在*有分泌型和跨膜型,分泌是短暂的自限过程，在较低的浓度下即有生物学活性；CK通过CK受体发挥效应，微量高效；旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或内分泌（endocrine）发挥效应；多效性、重叠性、拮抗性、协同性；,二、细胞因子的共同特点,一种CK可作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应（多效性）,Propertiesofcytokines(a),不同CK作用可具有协同性；不同CK分子可具拮抗性；,Propertiesofcytokines(b),不同CK生物活性可相互影响，表现为促进或拮抗效应（网络性）。,（一）按产生CK的细胞类型分类淋巴因子（lymphokine）:IL-2单核因子（monokine）:IL-1其他细胞产生的CK：EPO（二）按CK作用的靶细胞类型分类作用于巨噬细胞的CK：MCF、MIF、MAF作用于骨髓干细胞或祖细胞的CK：CSF作用于淋巴细胞的CK：IL（三）按CK的功能分类白细胞介素（interleukin,IL）干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）生长因子（growthfactor,GF）趋化性细胞因子（chemokine）,第二节细胞因子的分类,1、白细胞介素介导白细胞或其他细胞间相互作用的细胞因子（IL-1IL-35）（见附表1）,IL-2：红色A、B、C、D（螺旋）IL-2R：黄、绿和蓝（、）,IL-2及其受体的空间衍射结构图和填充图,IL-2,1976年发现，称为T细胞生长因子，后统一命名为IL-2；主要由T细胞产生；人IL-2定位于第4号染色体；对T、NK、B、M均有活化作用；临床用于抗肿瘤（如LAK细胞）；治疗感染性疾病（如乙肝、AIDS）；免疫佐剂等,TIL(肿瘤浸润细胞)+IL-2体外LAK细胞,2、干扰素(interferon,IFN)干扰素是机体受病毒或其他干扰素诱生剂刺激巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞产生的具有多种生物学活性的糖蛋白。1）特点：a)广谱抗病毒；b)抑制病毒而不是杀病毒；c)免疫调节；d)抗肿瘤；,2)种类：,抗原性,IFN-,IFN-,IFN-,主要由DC、淋巴细胞产生,主要由成纤维细胞产生,主要由活化T细胞产生,I型IFN：IFN-、IFN-，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。II型IFN：IFN-，主要由活化T细胞、NK细胞产生。,抗病毒蛋白,25A合成酶,磷酸二酯酶,蛋白酶,RNaseF,mRNA,抑制蛋白翻译,多肽键起始受阻,3)抗病毒机制：,特点：并不直接作用于病毒；通过诱导细胞产生抗病毒蛋白起作用；,ActionsoftypeI(,)interferons,Actionsofinterferon-,赛若金是重组人干扰素-1b；是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程产品；来源于中国人的基因，更适合黄种人使用。,干扰素生产车间,3、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名,TNF-：主要由单核巨噬细胞产生。LT：主要由淋巴细胞产生，即淋巴毒素。,4、集落刺激因子刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中形成集落的因子。其成员为：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、SCF和TPO。,CSF与造血干细胞分化,5、生长因子可刺激细胞生长的因子。包括:TGF-(transforminggrowthfactor)、EGF(epidermisgrowthfactor)、VEGF(vascularendotheliumgrowthfactor)、FGF(fibroblastgrowthfactor)等。,6、趋化性细胞因子对血细胞具有趋化、激活作用的因子。根据其氨基端含1个或2个半胱氨酸（Cys）以及排列方式，可分为：（1）CC亚家族：以MCP-1（monocytechemotacticprotein-1）为代表，可趋化单核细胞等；（2）CXC亚家族：以IL-8为代表，对中性粒细胞有强大趋化和激活作用；（3）C亚家族：以淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）为代表，对淋巴细胞有趋化作用；（4）CX3C亚家族：对单核细胞有趋化作用。,第三节细胞因子的生物学活性,一、调节固有免疫应答：DC（IFN-）、巨噬细胞（IL-2等）、中性粒细胞（IL-1/8/TNF-）、NK细胞（IL-15）等；二、调节适应性免疫应答：B细胞（IL-4/5/6/13）、T细胞（IL-2/7/18/12）；三、刺激造血：CSF四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞：TNF五、促进伤口的修复：TGF、VEGF,1.应答识别阶段2.增殖阶段*IFN-、IL-2、IL-4正调节作用；*TGF-负调节作用。3.效应阶段*IFN-/、IL-12、IL-15抗病毒效应；*TNF、IL-1、IL-6、趋化性CK促进炎症反应有利于抑制并清除细菌。4.免疫调节IL-2诱导T细胞凋亡；TNF诱导肿瘤细胞凋亡,DifferentiationofCD4+THcells,细胞因子在早期抗病毒感染中发挥重要作用,第四节细胞因子受体（cytokinereceptor,CKR）*CK必须通过与特异受体结合而发挥作用；*CKR与CK高亲和力结合，故微量CK可产生显效；一、细胞因子受体的分类：*CKR可分为免疫球蛋白超家族受体、类细胞因子受体、类细胞因子受体、肿瘤坏死因子受体超家族、趋化因子受体,型细胞因子受体家族的胞外区N端有4个保守的半胱氨酸（CCCC）序列，C端有WSXWS基序；型细胞因子受体家族在N端和近膜处分别含有2个保守的半胱氨酸序列，缺乏WSXWS基序；TNF受体家族胞外区富含半胱氨酸，由4个含有6个Cys的结构域重复组成；趋化性细胞因子家族的受体是G蛋白偶联受体，含有7个疏水性跨膜螺旋结构。,多种类CK受体共用亚单位公有链，如：IL-3、IL-5、GM-CSF受体。,StructureoftheIL-2andIL-4receptorsCommenandprivatechain,二、可溶性细胞因子受体,*某些CKR自膜脱落可溶性CKR拮抗CK作用,第五节细胞因子与临床,细胞因子与疾病的发生*疾病的起因（“细胞因子风暴”）*疾病的辅助诊断（类风湿性关节炎