CsA在肾移植中的使用方法及选择

2008博鳌肾移植高峰会,中华医学会器官移植分会中华医学会泌尿外科学分会肾移植学组,2008博鳌肾移植高峰会,高居忠教授,陈实教授,石炳毅教授,2008博鳌肾移植高峰会,讨论修改通过肾移植技术操作规范中国活体供肾移植指南2008版环孢素在肾移植中应用指南,形成“活体供肾移植”博鳌会议共识环孢素在肾移植中的应用专家共识,CSA在肾移植中的应用专家共识,5,背景,自从1978年CsA成功地应用于临床肾脏移植以来，全世界的器官移植进入了CSA时代作为免疫抑制剂的基石，CSA的合理使用为提高移植物和移植受者长期存活做出了不可磨灭的贡献,6,共识概况,依据CSA临床应用的大量循证医学证据国内的应用经验和实际情况参与制定的专家中华医学会器官移植学分会和泌尿外科学分会肾移植学组召集全国部分肾移植中心的20位专家目的在中国人群的肾移植免疫抑制中合理使用CSA,7,共识主要内容,CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度药物剂量需要调整的情况及处理肾移植中CNI的选择CsA不良反应CsA的药物相互作用,8,初始剂量,初始剂量：510mg/kgd，分2次给药此后，CSA剂量根据血药浓度及病人情况进行调整,9,使用方法和联合用药方案,使用方法推荐CSA与其它免疫抑制剂联合应用，以有效预防急性排斥反应，减少药物毒副作用常用联合用药方案CSAMMF皮质类固醇CSAAZA+皮质类固醇CSA咪唑立宾皮质类固醇CSA西罗莫司皮质类固醇,10,CsA在肾移植中的目标浓度,中国肾移植中心肾移植术后常用免疫抑制方案及目标浓度,注：表中的推荐目标浓度仅供参考，需结合临床。,11,肾移植中调整CsA目标浓度的依据,依据患者的不同情况进行个体化调整依据移植时间的推移而逐渐降低,12,提高、降低CsA目标浓度的情况,下列情况下可适当提高CSA目标浓度二联方案时CSA目标浓度应高于三联方案免疫高危病人如HLA错配率高、高PRA水平状态或再移植等下列情况可适当降低CSA目标浓度CSA与SRL合用出现CSA相关性药物毒副作用老年受者,13,CSA血药浓度检测指标,谷浓度(C0)检测服药后2小时浓度检测（C2）当使用微乳化制剂时，C2与CSA暴露的曲线下面积（AUC）具有较好的相关性,14,CSA血药浓度检测方法,推荐检测方法FPIA、高压液相C2监测的采血时间用药后2小时15分钟，误差少于10%,15,术后早期的C2监测,移植后第一个月每周1-2次，以后酌情减少检测频率CSA吸收异常者可增加检测时间点（如C0、C4、C6或者简化AUC），以帮助区分低吸收或延迟吸收,16,维持期患者的C2监测,移植后第1年建议每月监测C21次移植后第2-5年每年监测C24-6次药物治疗、药物配伍变动及机体状态等多种情况均可能影响CsA代谢，从而改变C2与AUC关系，此时应增加监测C2次数,17,共识主要内容,CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度药物剂量需要调整的情况及处理肾移植中CNI的选择CsA不良反应CsA的药物相互作用,18,需要进行药物剂量调整的人群,移植后早期CsA低吸收和延迟吸收患者儿童老年人移植肾功能延迟恢复（DGF）患者,19,移植后早期CsA低吸收和延迟吸收患者的管理,CsA低吸收和延迟吸收发生率移植早期10%20%肾移植患者可能出现CsA低吸收或延迟吸收CsA低吸收和延迟吸收的危险因素糖尿病肝损害需要透析治疗的急性肾小管坏死影响肠道运动的全身疾病某些药物,20,移植后早期CsA低吸收和延迟吸收患者的管理,CsA低吸收和延迟吸收的表现低吸收患者吸收的过程正常，CsA峰浓度出现在C2水平，但是峰值和AUC均较低延迟吸收的达峰时间推迟，但其AUC可能在正常范围内多数患者在移植后一个月可恢复正常吸收模式,21,CsA低吸收和延迟吸收患者的处理,早期识别可能导致CsA低吸收和延迟吸收的危险因素，及时予以纠正如怀疑发生低吸收和延迟吸收，增加监测时间点或简化AUC测定进行区分低吸收者可考虑增加CsA剂量和/或其它免疫抑制剂的剂量或调整免疫抑制方案延迟吸收者可能获得足够AUC暴露，不需特殊处理，如暴露不足，参考低吸收者的处理方法,22,儿童使用CsA时的剂量调整,儿童的体表面积与体重的比值要高于成年人，有研究证实儿童的给药剂量按体表面积计算比按体重给药更有利按体重给药时，单位体重剂量要略高于成人,23,老年人使用CsA时的剂量调整,老年人,肝脏代谢功能,免疫状态,老年人的CsA剂量应略低,24,移植肾功能延迟恢复（DGF）患者的CSA应用,CSA的肾毒性限制了其在DGF发生时的足量应用目前提倡的策略：诱导治疗联合采用小剂量CsA或延迟使用CsA的三联免疫抑制方案增加其它免疫抑制剂用量，如完全不用CsA可能增加急性排斥反应发生率,25,共识主要内容,CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度药物剂量需要调整的情况及处理肾移植中CNI的选择CsA不良反应CsA的药物相互作用,26,优先选用CSA的情况,糖尿病及糖尿病高危人群丙型肝炎病毒感染（HCV+）的肾移植受者从他克莫司转换为CsA其他原因,27,糖尿病及糖尿病高危人群,移植后糖尿病（PTDM）是移植受者重要的并发症糖尿病患者移植肾失功和受者死亡的危险性显著增加免疫抑制药物包括皮质类固醇、CNIs都与PTDM直接相关在现有的CNIs中，CSA对血糖的影响相对较小,28,糖尿病及糖尿病高危人群,调整免疫抑制治疗方案是控制PTDM的关键措施推荐移植后皮质类固醇快速减量或尽早撤除使用他克莫司者，如果高血糖持续存在，可考虑以CsA替换若血糖仍不能良好控制，也可考虑停用CNI，选用其他治疗方案,29,丙型肝炎病毒感染（HCV+）的肾移植受者,实验证明，CsA可以抑制丙型肝炎病毒RNA的复制提高干扰素对丙型肝炎的治疗效果HCV+患者的PTDM发病率高于HCV-的患者可考虑首选CsA作为基础免疫抑制剂,30,从他克莫司转换为CsA的其他原因,无法耐受他克莫司不良反应的患者使用他克莫司出现吸收不良的患者,31,共识主要内容,CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度药物剂量需要调整的情况及处理肾移植中CNI的选择CsA不良反应CsA的药物相互作用,32,常见的CsA不良反应,许多与CSA有关的副作用呈剂量依赖性常见的副作用：肾功能障碍高血压神经系统症状（震颤、头痛）消化道症状（厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻）牙龈增生肝功能障碍高脂血症,33,肾移植受者发生CSA肾毒性的危险因素,高龄CsA血浓度过高合用肾毒性药物既往肾损伤,34,共识主要内容,CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度药物剂量需要调整的情况及处理肾移植中CNI的选择CsA不良反应CsA的药物相互作用,35,CsA药物相互作用的机制,多种药物通过抑制或诱导涉及CsA代谢的酶，特别是细胞色素P450来增加或降低血浆或全血中CsA水平,36,药物相互作用,降低CsA水平的药物巴比妥酸盐卡马西平奥卡西平苯妥英萘夫西林磺胺二甲嘧啶静脉注射剂利福平奥曲肽,普罗布考奥利司他贯叶连翘噻氯匹定磺吡酮特比萘芬波生坦,37,药物相互作用,增加CsA水平的药物大环内酯类抗生素（如：红霉素、阿齐霉素和克拉霉素）酮康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑地尔硫卓尼卡地平维拉帕米甲氧氯普胺,口服避孕药达那唑甲泼尼龙（高剂量）别嘌