2020年高中化学竞赛有机化学 第15章缩合反应

第15章碳负离子缩合反应,15.1氢碳酸的概念和-氢的酸性15.2酮式和烯醇式的互变异构15.3缩合反应简述15.4羟醛缩合反应15.5胺甲基化反应15.6Robinson增环反应15.7酯缩合反应15.8碳负离子的烃基化、酰基化反应15.9-二羰基化合物在有机合成中的应用15.10Perkin反应15.11Knoevenagel反应15.12Darzen反应15.13安息香缩合反应,本章提纲,烃可以看作是一个氢碳酸（carbonacid），碳上的氢以正离子解离下来的能力代表了氢碳酸的酸性强弱。可以用pKa值来表示，pKa值越小，酸性越强。表15-1列出了一些氢碳酸的pKa值。,表中的数据表明：烷烃的酸性是很弱的。烯丙位和苯甲位碳上的氢的酸性比烷烃强。末端炔烃的酸性更强一些，环戊二烯亚甲基上的氢相对更活泼一些。,表15-1一些氢碳酸的pKa值（在二甲亚砜中）,15.1氢碳酸的概念和-氢的酸性,R-CH2-Y,R-CH-Y+H+,-H以正离子解离下来的能力称为-H的活性或-H的酸性,判断-H活性的方法：1.pKa值2.同位素交换的速率,15.1.1-氢的酸性,CH3CH=CH2pKa=35,pKa=16,的酸性比,强。,的酸性与一元酮差不多。,影响-H活性的因素：,1.Y的吸电子能力。,2.碳负离子的稳定性。,3.-H周围的空间环境。,1.羰基的-H是十分活泼的,15.1.2羰基化合物-氢的活性分析,2.羰基的-H的活性是两个原因造成的：羰基的吸电子诱导效应-碳氢键对羰基的超共轭效应,3.不同羰基化合物的-H活性是不同的,4.-二羰基化合物的酸性及判别,化合物pKa烯醇式含量CH3COCH3201.510-4(痕量)H2O16ROH15EtO2CCH2CO2Et13.37.710-3NCCH2CO2Et112.510-1CH3COCH2CO2Et10.37.3(纯液态)，气态46.1%,水0.4%CH3COCH2COCH3976.5C6H5COCH2COCH399100,*表中的烯醇式含量均在纯净液态（无溶剂）下测定。,碳负离子可以写出三个共振式,(1)(2)(3),酮式（92.5%）41oC/2.66barmp-39oC,烯醇式（7.5%）32oC/2.66bar,在极强碱的作用下，可以形成很不稳定的双负离子,15.2酮式和烯醇式的互变异构,15.2.1酮式和烯醇式的互变异构,3,4,1,酸或碱,*1实验证明：酮式、烯醇式都是存在的。*2由键能数据可以判断，破坏酮式需要更多的能量。1+2=791kJ/mol3+4=728kJ/mol,2,*3在一般情况下，烯醇式在平衡体系中的含量是比较少的，但随着-H活性的增强，烯醇式也可能成为平衡体系中的主要存在形式。,烯醇式含量/%1.510-47.710-32.010-2,7.376.5最多,15.2.2烯醇化的反应机理,酸催化下的反应机理,碱催化下的反应机理,*1烯醇负离子是一个两位负离子，氧碱性强，碳亲核性强。,+,烯醇负离子碳负离子烯醇负离子,H+,Br2,热力学产物动力学产物,15.2.3烯醇负离子的两位反应性能,15.2.4不对称酮的烯醇化反应,动力学控制的产物热力学控制的产物,分子间或分子内不相连接的两个碳原子连接起来形成新的碳碳键，成为新的化合物，同时往往有比较简单的无机或有机小分子化合物生成。这样的反应统称为缩合反应。,15.3缩合反应简述,15.4.1羟醛缩合反应的机理15.4.2羟醛缩合反应的分类1.醛和酮的自身缩合分子间缩合，分子内缩合2.醛和酮的交叉缩合甲醛的羟甲基化反应克莱森-斯密特反应3.醛和酮的定向缩合4.实例,15.4羟醛缩合反应,定义：有-H的醛或酮在酸或碱的作用下，缩合生成-羟基醛或-羟基酮的反应称为羟醛缩合反应。,Ba(OH)2,-H2O,15.4羟醛缩合反应,-H+,-H2O,酸催化下的反应机理,烯醇化,亲核加成,酸碱反应,H+,-H+,消除反应,15.4.1羟醛缩合反应的机理,首先是在酸催化下由酮式转变为烯醇式，然后烯醇对质子化的酮进行亲核加成，得到质子化的-羟基酮，再经质子转移、消除水生成,-不饱和酮。,碱催化下的反应机理,CH3CH=O,-CH2CH=O,-B：,CH3CH=O,-H2O,CH3CH=CHCHO,常用的碱性催化剂有：KOH，C2H5ONa，(t-BuO)3Al.催化剂用量应在0.5mol以上。,H2O,烯醇化,亲核加成,酸碱反应,消除反应,首先是在碱催化作用下生成烯醇负离子，然后烯醇负离子再对醛（或酮）发生亲核加成，加成产物从溶剂中夺取一个质子生成-羟基醛（或-羟基酮），再在碱作用下失水生成,-不饱和醛酮。,讨论,*1在酸性及强碱性条件下易失水，一般的碱性条件，加热时失水。所以，如要制备-羟基醛、-羟基酮，通常采用弱碱性催化剂，温度较低的反应条件。*2烯醇负离子是一个两位负离子，在羟醛缩合反应中，主要是烯醇负离子的C端去进攻。*3羟醛缩合反应是一个可逆反应，温度低有利于正向反应，而加热回流有利于逆向反应。,逆向羟醛缩合的反应机理,H2O,+,H2O,2,+-OH,逆向羟醛缩合,失水产物的逆向反应,-OH,正逆反应的控制正反应的操作条件是：低温、在碱性条件下缩合。逆反应的操作条件是：在水中加少量-OH，加热回流。,1.醛和酮的自身缩合-分子间缩合和分子内缩合,醛的自身缩合,CH3CH2CH2CHO+CH2CHO,CH3CH2CH2CHCHCHO,CH2CH3,-OH,CH2CH3,OH,I2,CH3CH2CH2CH=CCHO,CH2CH3,15.4.2羟醛缩合反应的分类,酮的自身缩合,Ba(OH)2,-H2O,H+,1,4加成,互变异构,插烯系规则,分子内缩合,Soxhlex提取器,I2,2.醛和酮的交叉缩合反应,两种不同的醛、酮之间发生的羟醛缩合反应称为交叉的羟醛缩合反应。,有两种情况（1）一种醛或酮有-H，另一种醛或酮无-H。（2）两种醛酮都有-H。（在定向羟醛缩合反应中讨论。）,（i）甲醛的羟甲基化反应,CH2O+H-CH2CHO,HOCH2-CH2CHO,(HOCH2)3CCHO,(HOCH2)4C+HCOOH,-OH,-OH,2CH2O,康尼查罗反应,-OH,CH2O,浓-OH,+CH2O（过量）,（ii）克莱森-斯密特反应,一种无-H的芳香醛和一种有-H的脂肪醛或酮，在NaOH和乙醇的混合体系内，进行混合的缩合反应，得到产率很高的、-不饱和醛酮，这一反应称为克莱森-斯密特反应。,H2O-C2H5OH,NaOH,88%-93%,E构型为主,3.醛和酮的定向缩合反应,解决两个问题：（1）两个反应物都有-H时，到底哪个出-H，哪个出羰基？（2）不对称酮发生羟醛缩合反应时，提供哪一側的-H参与反应？,CH3CHO+,-OH,乙醛缩合产物,丙酮缩合产物,-H2O,(CH3)2C=CHCHO,eg1.制备,CH3CHO+,KOH,15oC,80%83%,bp77/3.73103Pa59/1.33103Pa,LDA:LiNCH(CH3)22二异丙胺的锂盐,制备：（i-C3H7)2NH+n-BuLi（i-C3H7)2NLi+C4H10,碱共轭酸pKa,(C6H5)3CNa,(C6H5)3CH,(CH3)2CH2NLi,(CH3)2CH2NH,31.5,40,20,Eg2制备,CH3CHO+,Ph2C=CHCHO,LDAEt2O,-7025oC,H2O,-H2O,78%85%,醛不能直接制成烯醇锂盐，因为醛羰基太活泼，制成的锂盐会与它反应。所以，在制锂盐时，必须先加以保护。,eg3制备,CH3CH2CHO+,THF,-78oC,CH3CH2CHO,H2O,LDA,制烯醇盐,定向羟醛缩合,反应式,1制LDA,（i-C3H7)2NH+n-BuLi（i-C3H7)2NLi+C4H10,无水溶剂,2制烯醇盐,+LDA,THF,-78oC,3定向羟醛缩合,H2O,实例一用和不超过4个碳的有机物合成,逆合成分析,4实例,沙瑞特试剂,LDA,-OH,合成,逆合成分析,实例二,LDA,CH3OCH2CH2OCH3,(CH3)3SiCl,-LiCl,锂盐无法蒸馏分离,主次,蒸馏分离,99%1%纯净,+TiCl4+PhCHO,-(CH3)3SiCl,H3O+,-78OC,+TiCl3(OH),合成,15.5胺甲基化反应,定义：具有活泼氢的化合物、甲醛、胺同时缩合，活泼氢被胺甲基或取代胺甲基取代的反应，称为曼尼期(Mannich,C.)反应，也称为胺甲基化反应。生成的产物称为曼氏碱。,取代的胺甲基,1.具有-H的醛、酮、酸、酯、硝基化合物、腈、末端炔烃、含有活泼氢的芳香环系化合物。,2.二级胺,使用原料的范围,H+转移,活化的C=N,反应机理,胺甲基化反应实例,eg1,1用来制备-氨基酮,不对称酮反应时，亚甲基比甲基优先反应,eg2,eg3,2在芳、杂环上引入胺甲基,eg4,草绿碱,3制备杂环化合物,eg5,CH2CHCH2,CH2CHCH2,NCH3,C=O,eg6,4制,-不饱和酮、,-不饱和酯,H2C=N+(CH3)2I-,NaHCO3,LDA,CH3I,实例,定义：环己酮及其衍生物在碱(如氨基钠、醇钠等)存在下，与曼尼期碱的季铵盐反应产生二并六元环的产物，该反应称为鲁宾逊(Robinson,R.)增环反应.,15.6鲁宾逊增环反应,鲁宾逊增环反应实际上是分三步完成的：,碱,选用合适的原料合成,应用实例,15.7.1酯缩合反应15.7.2.混合酯缩合反应15.7.3分子内的酯缩合反应15.7.4酮与酯的缩合反应,15.7酯缩合反应,15.7.1酯缩合反应,定义：具有-活泼氢的酯，在碱的作用下,两分子酯相互作用，生成-羰基酯,同时失去一分子醇的反应称为酯缩合反应。也称为克莱森缩合反应。,15.7酯缩合反应,反应机理,pKa24.5,pKa11.0,pKa15.9,在强碱作用下的酯缩合反应,只有一个-H，必须用强碱作催化剂，才能使反应进行。,Ph3CHpKa31.5,在强碱作用下酯缩合的反应机理,15.7.2.混合酯缩合反应,（1）甲酸酯,醛基,RO-,NaH,025oC,H2O,NaBH4,C2H5OH25oC,*1.甲酸酯中含有醛基、催化剂碱性不能太强，产率不高.*2.是在分子中引入甲酰基的好方法.*3.如果用一个环酯和甲酸酯缩合，不能用RO-作催化剂，否则会发生酯交换而开环.,讨论,*1.一个酯羰基的诱导效应，增加了另一个酯羰基的活性，反应顺利，产率好。*2.羰基活性好，所以催化剂的碱性不用太强。*3.在合成上用来制备丙二酸酯或-取代的丙二酸酯。-羰基酸。,（2）草酸酯,丙二酸酯,-羰基酸,*1.羰基活性差，选用强一些的碱作催化剂。*2.在合成上用来制备丙二酸酯或-取代的丙二酸酯。,(3)碳酸酯,*1.羰基活性差，选用强碱作催化剂。*2.在合成上，主要用于在-C上引入苯甲酰基。,(4)苯甲酸酯,（5）实例剖析,eg1.选用合适原料制备,eg2.选用合适的原料制备,合成二：,HCOOEt+C6H5CH2COOEt,EtONa,70%,合成一：,EtOOC-COOEt+C6H5CH2COOEt,EtONa,-CO,175oC,+C6H5CH2COOEt,EtONa,合成：,eg3.选用合适的原料合成,逆合成分析,-CO2,EtO-,H+,H+,OH-,eg4.选用合适的原料合成,逆合成剖析：,具体合成：,15.7.3分子内的酯缩合反应,二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子内的酯缩合反应，形成五元环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应也称为狄克曼酯缩合。,实例1,实例2,实例3,15.7.4酮与酯的缩合反应,从理论上分析，有可能生成四种化合物。,NaH,EtO-,EtO-,NaH,H2O,H2O,H2O,H2O,-CO,酮酯缩合,实例,实例1.选用合适的原料合成,酯缩合,C6H5COOC2H5+CH3COOC2H5,1NaH,1NaH,2H+,2H+,-CO,NaH,实例2,NaH/Et2O,4055oC,酸性大，空阻小对动力学有利。,稳定性好，对热力学有利。,51%,9%,实例4,实例5,发生分子内酮酯缩合时,总是倾向于形成五元环、六元环。,实例3,15.8.1酯的烃基化、酰基化反应15.8.2酮的烃基化、酰基化反应1.对称酮的烃基化、酰基化反应2.不对称酮的烃基化、酰基化反应15.8.3醛的烃基化反应15.8.4-二羰基化合物的烃基化、酰基化反应1.乙酰乙酸乙酯的-烃基化、-酰基化2.乙酰乙酸乙酯的-烃基化、-酰基化3.-二酮的-烃基化、-酰基化,15.8碳负离子的烃基化、酰基化反应,15.8.1酯的烃基化、酰基化反应,酯的酰基化反应,酯的烃基化反应,15.8碳负离子的烃基化、酰基化反应,一元酸酯在强碱作用下，与卤代烷发生反应，在-C上引入烷基，这称为烷基化反应。,酯烷基化反应的实例,反应需在无质子溶剂中进行。,酯酰基反应的实例,反应在无质子溶剂中进行。,一元酸酯在强碱作用下，可与酰氯或酸酐进行反应，而在-C上引入酰基，这称为酯的酰基化反应。,（1）反应总述,RX,B:,RCOOC2H5,亲核加成,亲核取代,醇醛缩合,酮的烷基化反应,酮的酰基化反应,1.对称酮的烃基化、酰基化反应,15.8.2酮的烃基化、酰基化反应,（2）几点说明,*1.为了在反应中抑制aldol反应，使用足够强的碱（如NaNH2、Ph3CNa、NaH）将反应物迅速地全部变为碳负离子*2.酮酯缩合是可逆的，酮与酰卤、酸酐的反应是不可逆的。,eg2,*4.烯醇负离子是两位负离子，烷基化反应主要在碳端发生（C亲核性强，软-软）要使酰基化反应在碳端发生，烯醇负离子必须过量。,eg1,*3.酸酐、酰卤和空阻大的酯要用强碱催化，反应要在非质子溶剂中进行。,2.不对称酮的烃基化、酰基化反应,对于不对称酮，有热力学控制与动力学控制两种酰基化产物，通常，空阻大的碱、强碱、低温、非质子溶剂有利于动力学产物产生。在质子溶剂中进行反应有利于热力学产物产生。,用三甲基氯硅烷和锂盐处理，得热力学控制产物,ROH+Me3SiCl,ROSiMe3,ROH+Me3SiOH,-HCl,Et3N,25oC,H3O+,DMF回流,Et3NMe3SiCl,78%,22%,蒸馏分离,CH3Li,-Me4Si,RX,用LDA处理，得动力学控制产物,含有下边结构的化合物称为烯胺，N上有氢的烯胺是不稳定的，N上没氢的烯胺是稳定的。,(1)烯胺结构：,酮经烯胺烷基化、酰基化，也得动力学控制产物,稳定的烯胺是含-H的酮与二级胺在酸催化下反应来制备的。,(2)烯胺制备：,六氢吡啶（sixhydropyridine）、四氢吡咯（tetrahydropyrrole）和吗啉（morpholine）等是最常用的二级胺，它们与羰基的反应性为：,H3O+,（ii）能形成共轭体系时，双键在共轭处形成。,五原子重叠，空阻大。,（i）不对称酮形成烯胺时，双键总是在取代基较少的地方形成。,不对称酮形成烯胺时的规律,(3)烯胺的反应,*1.烯胺具有双位反应性能,反应既可以在氮上发生也可以在碳上发生。,-,使用活泼卤代烷如碘甲烷、烯丙型卤化物、苯甲型卤代物等主要发生碳烃基化产物。,*2烯胺的烃基化反应,酰基化反应一般在碳上发生,*3烯胺的酰基化反应,*4.不对称酮经烯胺烷基化、酰基化，主要得动力学控制产物,溶剂不同，产物不同，在非质子溶剂中得一取代产物，在质子溶剂中得二取代产物。,*5烯胺与,-不饱和酸、酯、腈等能发生麦克尔加成反应,C2H5OH,+,H+,CH2=CH-COOCH3,H3O+,2CH2=CH-COOCH3,H3O+,二氧六环,*6.烯胺在合成中的应用实例,制备长链脂肪酸,制备长链的二元羧酸,15.8.3醛的烃基化反应,但如能在反应前将醛基予以保护，则烷基化反应还是可以发生的。,醛在碱性条件下，易发生羟醛缩合反应，所以很难使它通过碳负离子直接发生烷基化、酰基化反应。,RRCHCH=NR,RCH2CHO,RCH2CH=NR,RCHCH=NR,RRCHCHO,H+,RNH2,C2H5MgX,orLDA,RX,Eg1.选用合适的原料合成,剖析,合成,160oC,合成,eg2.选用合适的原料合成,剖析一：,-H不够活泼,产物为混合物,剖析二：通过添加适当基团，克服上述剖析中的问题,6,1,2,3,4,5,合成路线,合成,eg3.选用合适的原料合成,剖析,1,2,3,4,CH2=CH-COOC2H5,H+H2O,OH-,C2H5OHH+,HOCH2CH2OH,HCl(g),C2H5ONa,H+3O,HO-,合成,C2H5ONa,C2H5ONa,eg4.选用合适的原料合成,+,+,剖析,6,1,2,3,4,5,合成,OH-,eg5.选用合适的原料合成,+,+,ClCH2Ph,剖析,5,1,2,3,4,合成：,NaOC2H5,PhCH2Cl,NaOC2H5,H+,H+,NaOC2H5,CH3I,1乙酰乙酸乙酯的-烷基化、-酰基化,CH3COOC2H5,C2H5ONa,-C2H5OH,Na+,CH3I,NaH,-H2,Na+,CH3COCl,15.8.4-二羰基化合物的烃基化、酰基化反应,-二羰基化合物的Na盐在非质子溶剂中不溶，为了改善盐的溶解性能，用可溶性的镁盐代替不溶性的钠盐。,方法一：,方法二：,用可溶性的镁盐代替不溶性的钠盐,C2H5OH+Mg+CH2(COOC2H5)2,C2H5OMg+-CH(COOC2H5)2,CCl4,C2H5COCl,2乙酰乙酸乙酯的-烷基化、-酰基化,or用RLi，惰性溶剂,NH3(液),NaNH2,Na+,NaNH2,NH3(液),1molRX,1molRX,1molRCOX,1mol,1molRCOOEt,1molRCOX,NH4ClorH2O,3-二酮的-烷基化、-酰基化,*烷基化用NaNH2-NH3(l)，酰基化用RLi-惰性溶剂其它的-二羰基化合物(如-二酮)也能发生同样的反应。例如:,H3O+,2NaNH2,NH3(l),n-C4H9Br,对于不对称的-二酮，有两个位，反应总是在质子酸性较大的位发生。例如：,2NaNH2,NH3(l),NH4Cl,RX,1乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯的合成2乙酰乙酸乙酯的酮式分解3乙酰乙酸乙酯的酸式分解4-二羰基化合物在有机合成中的应用,15.9-二羰基化合物在有机合成中的应用,1乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯的合成,（i）乙酰乙酸乙酯的合成,乙酰乙酸乙酯这个重要的原料可通过乙酸乙酯的自身缩合来制备（参见15.7.1）。在工业上它是由乙烯酮的二聚体（参看14.8）通过乙醇醇解得到的。如用其它的醇就可以得到其它的酯，一般产量都很高：,15.9-二羰基化合物在有机合成中的应用,在工业上，丙二酸二乙酯可经下列过程制得,（ii）丙二酸二乙酯的合成,生成丙二酸二酯的另一种方法是使氰乙酸直接与乙醇酯化。,乙酰乙酸乙酯的酯缩合逆反应,+,C2H5O-,2乙酰乙酸乙酯的酮式分解3乙酰乙酸乙酯的酸式分解,NH4Cl,2乙酰乙酸乙酯的酮式分解,乙酰乙酸乙酯的,H+,-CO2,-OH（稀）,-C2H5O-HO-,3乙酰乙酸乙酯的酸式分解,H2O,H2O,C2H5OH,-OH（浓）,酮式分解（稀碱）,酸式分解（浓碱）,4-二羰基化合物在合成中的应用实例,eg1:以乙酸乙酯为原料合成4-苯基-2-丁酮,CH3COOC2H5,RONa(1mol),C6H5CH2Cl,1稀OH-,2H+,-CO2,eg2:选用不超过4个碳的合适原料制备,2CH3COOC2H5,C2H5ONa,C2H5ONa,Br(CH2)4Br,分子内的亲核取代,稀-OH,H+,-CO2,eg3:乙酰乙酸乙酯与BrCH2CH2CH2Br在醇钠作用下反应，主要得到而不是,请解释原因。,eg4:制备,H+,NaOEt,EtOH,NaOEt,EtOH,CH3I,CH3CH2CH2Br,OH-（浓）,+CH3COOH,酸式分解,eg5:选用合适的原料制备下列结构的化合物。,eg6:如何实现下列转换,(CH3)3SiCl,蒸馏分离,1moln-C4H9Br,CH3Li,n-C4H9Br,C2H5ONa,HCOOC2H5,(2mol)KNH2,NH3(l),OH-,引入醛基的目的是帮助定位。,-烷基化,eg7:如何实现下列转换,合成一：,合成二：,+,对甲苯磺酸,H3O+,LDA,THF-70oC,*1.引入醛基的目的是为了使反应能定向进行。*2.若-二羰基化合物中的一个羰基是醛基，则在稀碱存在下，也能发生酮式分解。,合成三：,CO2+H2,C2H5ONa,HCOOC2H5,1molKNH2,NH3(l),OH-,OH-,+HCOOH,-,R