c-met在肺小细胞肺癌中应用.ppt

c-MET抑制剂在肺非小细胞肺癌中的应用总结,大纲,结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用,大纲,结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用,结构与功能,位于人类7号染色体长臂（7q31）；肝细胞生长因子(HGF)的受体；具有酪氨酸激酶活性；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；,结构与功能,，亚基组成的异二聚体胞外域，跨膜区，胞内区三个部位组成,原发性扩增比例,EGFR-TKI获得性耐药,EGFR靶基因改变60%,旁路激活20%,机制不明15-20%,Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014,总结,位于人类7号染色体长臂（7q31）；，亚基组成的异二聚体；肝细胞生长因子(HGF)的受体；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；,大纲,结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用,HGF/c-Met信号通路,HGF/c-Met信号通路,基因重排，激活突变，扩增蛋白过表达蛋白的异常持续活化,HGF/c-Met信号通路,HGF/c-Met信号通路,Abstract：9021携带MET外显子14改变的不同组织学类型的298例肺癌基因组综合分析,Sai-HongIgnatiusOu.etal.ASCO2016Abstract9021.,多样的METex14外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约2.7%，且不论年龄包括老年患者及所有组织类型METex14改变最常见于腺鳞癌（8.2%）和肺肉瘤样癌（7.7%）METex14改变中约15%患者出现MET扩增,Sai-HongIgnatiusOu.etal.ASCO2014Abstract9021.,总结,基因重排，激活突变，扩增；蛋白过表达；蛋白的异常持续活化；在低分化腺癌中表达量升高；与EGFR-TKI获得性耐药相关；,大纲,结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用,抑制剂在临床中的应用,单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂,抑制剂在临床中的应用,抑制剂在临床中的应用,capmatinib(INC280),Abstract9020capmatinib(INC280)联合吉非替尼在EGFR敏感突变/cMET+NSCLC患者中一项单臂Ib/II期研究：II期临床研究结果报告,Presetedby:Yi-LongWu.Abs9020ASCO2016.,capmatinib(INC280),INC280是高选择性cMET抑制剂，其联合EGFR-TKIs在EGFR敏感突变/cMET+NSCLC患者中显示了临床前和初步临床活性。本研究是评估INC280联合吉非替尼在经吉非替尼/厄罗替尼/阿法替尼治疗进展后的EGFR敏感突变合并cMET+NSCLC患者中Ib/II期临床研究(NCT01610336)。此次报告II期剂量扩展阶段临床研究数据。,Presentedby:Yi-LongWu.Abs9020ASCO2016.,研究设计Ib/II期、单臂、开放、多中心临床研究,Presentedby:Yi-LongWu.Abs9020ASCO2016.,主要终点(II期)：ORR次要终点(II期):OS、DoR、PFS、AE、PK,capmatinib(INC280),EGFR+（exon19del/L858R，无T790M）曾接受过EGFRTKI治疗耐药后cMET+（免疫组化3+,或免疫组化2+且基因拷贝数GCN5）83名患者。期推荐剂量为INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。,Presentedby:,研究结果,总人群ORR31%；DCR81%；mPFS24周(95%CI16.624.1)GCN6亚组,ORR50%DCR84%；各亚组mPFS未成熟,研究结论,capmatinib(INC280)联合吉非替尼显示初步临床疗效，尤其是在高水平cMET扩增肿瘤患者中capmatinib联合吉非替尼为EGFR突变合并cMET+NSCLC患者提供了新的治疗思路,Crizotinib,多靶点药物；可用于c-MET扩增及c-MET突变；,Presentedby:AlexanderDrilonMD,Crizotinib（c-MET扩增）,2015年ASCO会议入组24例，11例PR(45.83%),3例SD(12.5%),5例PD(20.8%);,Presentedby:AlexanderDrilonMD,Presentedby:AlexanderDrilonMD,AntitumorActivityandSafetyofCrizotinibinPatientswithAdvancedMETExon14-AlteredNon-SmallCellLungCancer,ClinicalScienceSymposium:ActionableMutationsRedefined;Mon,Jun0610:09AM10:21AM;Abstract108,Crizotinib,METExon14-AlteredLungCancers,Incidence3-4%ofnonsquamousNSCLCs20-30%ofsarcomatoidlungcarcinomasClinicopathologicFeaturesolderpatientsproportionofneversmokerspatientsshouldbescreenedregardlessoftheseclinicalfeatures15-20%withconcurrentMETamplification,Crizotinib,ofthe5patients:2awaitingconfirmation,3cannotbeconfirmedthispatientdiscontinuedtherapyincycle1,responseimagingcouldnotbeperformedbutresponse-evaluableperprotocol,Presentedby:AlexanderDrilonMD,Crizotinib,本研究中93.8%（15/16）患者仅有MET14外显子突变，与MET扩增不重叠，提示MET14外显子突变与MET扩增在大部分病例中是两个相互独立、可分别使用药物治疗的生物标志物。,Presentedby:AlexanderDrilon