LC-免疫检查点抑制剂后线治疗NSCLC概览-20191021

免疫检查点抑制剂后线治疗NSCLC进展概览,医学事务部肺癌团队,仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。,2,NSCLC后线治疗从化疗/靶向时代跨越到免疫治疗时代,多西他赛获批,厄洛替尼获批,培美曲塞获批,雷莫芦单抗+多西他赛获批,阿法替尼获批鳞癌,帕博利珠单抗获批TPS1,纳武利尤单抗获批,阿特珠单抗获批,纳武利尤单抗获批,RoyS.Herbst.2019WCLC,化疗,靶向化疗,免疫治疗,Shepherd,etal.JClinOncol2000,依据TAX317研究结果，多西他赛75mg/m2成为NSCLC二线治疗的标准,TAX317研究：多西他赛成为肺癌二线标准治疗,BSC：最佳支持治疗,OS,化疗/靶向时代：NSCLC二线标准治疗,现有PD-1/PD-L1抑制剂二线及以上NSCLC的III期研究,1.FelipE,etal.ESMO2017;2.WuYL,etal.2018AACRAbstractCT114;3.Herbst,etal.ESMO2016;4.Barlesi,etal.ESMO2016；5.Barlesi,etal.LancetOncol.2018Nov;19(11):1468-1479.,TPS(TumorProportionScore)：肿瘤比例评分，细胞膜部分或完全PD-L1表达的可见肿瘤细胞所占比例。*使用22C3抗体检测*使用73-10抗体检测,多数患者为2L治疗,CheckMate017：纳武利尤单抗对比多西他赛2线治疗肺鳞癌的III期RCT研究,已报道主要分析结果（2014.12DBL）1、安全性报道（2015.06DBL）2以及OS更新结果（至少随访：18个月；2015.08DBL）)22015.08：nivolumab组13%患者仍在治疗，多西他赛组则无1例,IIIb/IV期鳞状NSCLC既往1次含铂方案化疗ECOGPS0-1治疗前肿瘤标本（存档或新鲜）供PD-L1分析N=272,主要终点:OS其他终点:ORR（研究者评估）PFS（研究者评估）PD-L1表达与疗效、安全性、QoL(LCSS)的相关性,主要入组标准,多西他赛75mg/m2IVQ3Wn=137,纳武利尤单抗3mg/kgIVQ2Wn=135,R1:1,治疗直至进展或不可接受的毒性,患者分层：地区、既往紫杉醇治疗,研究终点,Brahmer,etal.NEnglJMed2015;Reckamp,etal.WCLC2015,LCSS：肺癌症状评分量表DBL：数据库锁定,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,组织或细胞学确诊IIIB/IV期非鳞NSCLC既往1次含铂双药方案失败ECOGPS01治疗前（存档或近期）FFPE肿瘤样本进行标志物分析采用Dako/BMSIHC检测PD-L1表达允许既往维持治疗*已知ALK易位或EGFR突变者，允许既往TKI治疗N=582,主要终点：OS次要终点：ORRPFS安全性QOL（LCSS）肿瘤PD-L1表达与疗效,主要入组标准,多西他赛75mg/m2IVq3wn=290,纳武利尤单抗3mg/kgIVq2wn=292,R1:1,CheckMate057：纳武利尤单抗对比多西他赛2线治疗非鳞癌的III期RCT研究,*维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗或厄洛替尼（不视为治疗线数）研究者根据RECISTv1.1标准评价,Borghaei,etal.NEnglJMed2015,治疗直至进展或不可接受毒性,分层：既往维持治疗及治疗线数（二线vs.三线）,开放标签,研究终点,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,CheckMate017CheckMate057,JClinOncol.2017Dec10;35(35):3924-3933.,纳武利尤单抗二线治疗NSCLC的III期研究结果：,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,共同主要终点：比较nivolumab组与docetaxel组的OS观察与CheckMate017b应用DakoPD-L1IHC28-8pharmDx进行测定;c研究者依据RECISTv1.1进行评判数据库锁库时间：2017年10月27日，至少随访8.8个月,Yi-LongWu,etal.AACR2018CheckMate078,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,Checkmate-078：纳武利尤单抗对比多西他赛2线治疗NSCLC（中国人群为主）,No.atrisk,Months,240,132,72,21,1,0,5,18,45,102,130,295,338,166,Docetaxel,Nivolumab,82,189,0,Nivolumab,多西他赛,0,6个月OS=65%,6个月OS=72%,12个月OSb=50%,12个月OSb=39%,WuYL,etal.2018AACRAbstractCT114.,Checkmate-078：纳武利尤单抗对比多西他赛2线治疗NSCLC（中国人群为主）,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,OS比较：CheckMate078vsCheckMate017PD-L1,程序细胞死亡配体-1.,ORR=CR+PR.*患者携带EGFR突变.简写:CI,置信区间;CR,完全应答;ORR,目标有效率;PD,疾病进展;PD-L1;程序细胞死亡配体-1;PR,部分应答;SD病情稳定,对可评估患者中的目标病灶的基线后评估,如果没有标明*，则代表患者是正在或曾经吸烟。.简写:IHC,免疫组化;PD-L1,程序细胞死亡配体-1.,PaulaBarlow,etal.2019WCLCAbs367,BGB-A317-001研究-NSCLC队列疗效数据,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,26,BGB-A317-001研究-NSCLC队列疗效数据,中位PFS为4.2个月（95%CI：2.1，7.8），中位OS为11.5个月（95%CI：9.3，未达到）12个月总生存率为47%（95%CI：31.4，60.9）亚洲人群的ORR为10.5%，非亚洲人群的ORR为14.8%,差异可能来自于亚洲人群组（n=9/21）接受3线以上治疗的比例较非亚洲人群组更高（n=1/28）,两名患者EGFRex19del基因突变。简写:IHC,免疫组化;PD-L1,程序细胞死亡配体-1.简写:CI,置信区间;NR,未达标;OS,总生存率l;PD-L1,程序死亡细胞配体-1;PFS,无进展生存期,PaulaBarlow,etal.2019WCLCAbs367,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,27,BGB-A317-001研究：推荐二期固定剂量,安全性：不同剂量方案AE发生率相当疗效：2mg/kgQ2W或Q3W；5mg/kgQ2W或Q3W各剂量方案均显示良好治疗活性PK：替雷利珠单抗表现为线性PK，且患者体重不影响替雷利珠单抗清除率，支持进行固定剂量的探索。,不同剂量方案的安全性,不同计量方案的疗效,JayeshDesai,et.al.SITC,2016,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,28,BGB-A317-001研究长期治疗(LTE)患者分析,截至2018年10月27日，BGB-A317-001研究入组了450位患者,65位患者接受了超过12个月的替雷利珠单抗治疗，被纳入LTE分析。LTE患者ORR为68%；四位患者达到了CR，均为PD-L1+,23例PD-L1阴性患者，20例SD患者和1例PD患者，均实现替雷利珠单抗治疗长期获益。长期治疗的情况下，替雷利珠单抗总体耐受性良好，3及治疗相关AE的发生率11%。,JayeshDesai,etal.AACR2019,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,29,BGB-A317-102研究：替雷利珠单抗单药治疗实体瘤的I/II期，中国研究,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,QingZhou,etal.CSCO2019,30,BGB-A317-102研究：患者基线特征及治疗情况,截至2019年6月，所有适应症的300例中国患者均接受了替雷利珠单抗200mgIVQ3W治疗，其中77例（26%）仍在接受治疗，71%为3线及以上治疗,a百分比基于既往接受过全身性抗肿瘤疗法的患者数量。缩略语：ECOGPS，美国东部肿瘤协作组体能状态；PK，药代动力学。,数据截止时间：2019年6月,QingZhou,etal.CSCO2019,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,31,BGB-A317-102研究：整体人群安全性数据,整个研究中最常见的治疗相关AE为贫血（23%）和AST升高（22%），大多数严重程度2级-最常见的3级治疗相关AE为GGT升高（4%）、贫血（3%）、AST升高（3%)无需要特殊关注的不良反应,全部患者中发生率10%的治疗相关不良事件,QingZhou,etal.CSCO2019,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,BGB-A317-102研究：NSCLC患者基线特征,32,患者大多为男性(n=40；71%)，有吸烟史(n=33；59%)，65%的患者为3线及以上治疗,a包括辅助治疗、新辅助治疗和姑息治疗。b在非鳞状NSCLC患者中，3例患者为淋巴上皮瘤样癌，其余患者为腺癌。1例患者携带EGFR突变，4例患者的EGFR状态未知，其余患者未携带EGFR突变；1例患者存在已知的ALK重排。缩略语：ECOGPS，美国东部肿瘤协作组体能状态。,数据截止时间：2019年6月,QingZhou,etal.CSCO2019,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,BGB-A317-102研究：NSCLC患者疗效数据,33,aPD-L1阳性定义为使用VENTANAPD-L1（SP263）检测时10%的肿瘤细胞有任何强度的PD-L1膜染色。在前12个月内，通过放射学影像每9周进行一次疾病评估，此后每12周进行一次。缩略语：BOR，最佳总体缓解；CI，置信区间；CBR，临床获益率；DCR，疾病控制率；ORR，客观缓解率；RECIST，实体瘤疗效评价标准。,数据截止时间：2019年6月,总体客观缓解率为18%，PD-L1+和PD-L1-NSCLC患者的客观缓解率分别为17%和19%不论PD-L1表达状态a，在非小细胞肺癌中均观察到肿瘤缓解在一些既往经多线治疗的非小细胞肺癌患者中，也观察到肿瘤持久退缩,QingZhou,etal.CSCO2019,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,BGB-A317-102研究：NSCLC患者疗效数据,34,PFS,生存概率（%）,生存时间，月,处于风险的患者（n）,数据以月计（95%CI）。缩略语：CI，置信区间；CR，完全缓解；NE，不可评估；NR，未达到；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定。,NSCLC中位无进展生存期为4.0个月尽管中位随访时间较长，中位总生存期仍未达到,数据截止时间：2019年6月,OS,QingZhou,etal.CSCO2019,纳武利尤单抗,帕博利珠单抗,阿特珠单抗,替雷利珠单抗,35,抗PD-1/L1单药治疗研究汇总（NSCLC）,JayeshDesai,et.al.SITC,2016；2.SanjeevDeva,et.al.ESMOIO,2018;3.QinZhou,etal.CSCO2018/2019;4.LancetOncol2015;16:25765;5.NEnglJMed2015;373:123-35.6.NEnglJMed2015;373:1627-39.7.Yi-LongWu,etal.AACR2018;8.NEnglJMed2015;372:2018-28.9.Lancet2016;387:154050;10.Lancet2016;387:183746;11.Lancet.2017Jan21;389(10066):255-265,36,主要终点：OS次要终点：ORR、DOR、安全性.,随机分层因素：（鳞状vs非鳞状）、治疗线（第二线vs第三线）和PD-L1表达（25%TCvs25%TC），按2：1的比例（A组：B组）进行分层,一项比较替雷利珠单抗(BGB-A317Tislelizumab)与多西他赛用于在既往含铂类药物的治疗方案之后出现疾病进展的NSCLC患者的二线或三线治疗的有效性和安全性的随机、开放、国际多中心、III期研究,BGB-A