调脂防治冠心病首要目标降低LDL-C(1).ppt

冠心病防治中降低LDL-C为首要目标,冠心病发病因素,多因素所致的慢性进展性疾病多因素即为危险因素（riskfactors)冠心病危险因素包括两大类：不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性别、年龄可控制性：吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、肥胖,危险因素分类,依强度分类：主要（大）、次要（小）依性质分类：因果性（致病性）易感性条件性促发性伴随性,因果性危险因素的确立,相关性强：相对危险度（RR）2；或比值比（OR）3有剂量-效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中，结论一致真正源于人体试验,冠心病的危险因素诸多,但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。胆固醇升高是冠心病最重要的危险因素!,胆固醇与动脉粥样硬化学说,1841年,Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次证实:给兔喂胆固醇,可在短时间内产生AS。,胆固醇,胆固醇血浆中总胆固醇（TC）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。TC=LDL-C+HDL-C+VLDL-C,血浆脂蛋白分类,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,VLDL残粒IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,Lp(a),sLDL,TC与LDL-C间的关系,某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;计算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2）：LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C约占TC的60%。TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。,LDL与动脉粥样硬化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,胆固醇与冠心病,一致性的、因-果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临床流行病学资料。,GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,7个国家男性TC水平和总死亡率的关系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清TCmmol/L(mg/dL),冠心病死亡率(%),北欧,南欧，地中海地区,美国,塞尔维亚,南欧，内陆地区,日本,2.60(100),3.25(125),3.90(150),4.50(175),5.15(200),5.80(225),6.45(250),7.10(275),7.75(300),8.40(325),9.05(350),DataarefromtheSevenCountriesStudyof12,467menfromSouthernEuropeanCountries,theUSAandJapan.VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131136.,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith813yearsfollowup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallinesthatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276282.,冠心病死亡相对危险性,平均TCmmol/L(mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6(139),9,4,12,18,3.8(147),4.2(162),4.4(170),4.0(155),4.6(178),4.8(186),3.53(136),3.544.10(137158),4.114.62(159178),4.63(179),基线TCmmol/L(mg/dL),胆固醇与冠心病,源于真正的人体试验：大规模临床试验,早期一级预防试验(19601990),-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%+,LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.,*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).,TC*,CHD事件*,N=入选病例数.,WHO:安妥明N=15,745,P0.05,Oslo:饮食/戒烟N=1,232,P=0.02,Upjohn:降胆宁N=2,278,P0.02,LRC-CPPT:消胆胺N=3,806,P0.05,HHS:吉非罗齐N=4,081,P0.02,早期二级预防试验（19601990）,LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.,N=入选人数;ns=无显著性差异.,TC*,CHD事件*,CDP:烟酸(n=1,119)N=8,341,P=ns,CDP:安妥明(n=1,103)N=8,341,P=ns,Stockholm:安妥明+烟酸N=555,P=ns,POSCH:回肠部分切除术N=838,P135mg/dl)病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适用或禁忌于这些患者,辛伐他汀：随访期间的血管事件,随访时间（年）,无事件百分比,0,1,2,3,4,5,6,75%,80%,85%,90%,95%,100%,辛伐他汀,安慰剂,危险性下降24%(p0.0001),辛伐他汀治疗对中风的作用,*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及中风AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.,中风类别所有中风缺血性出血性未知任何主要血管事件*,降低25%p0.0001降低24%p1004079岁3+心血管疾病危险因子左心室肥厚,心电图异常,2型糖尿病,外周血管疾病,一过性脑缺血,男性,55岁,微蛋白尿,吸烟,TC/HDL6,早发冠心病家族史,TC(mmol/L),6.5,6.5*,安慰剂,阿托伐他10mg,N=2,500,N=2,500,N=2,500,N=2,500,N=4,500,N=4,500,研究设计,前瞻性、随机、开放、双盲终点(PROBE):22析因设计,19,342病人,氨氯地平,-受体阻滞剂,入选病人,治疗目标,血压无糖尿病者：140/90mmHg糖尿病者：130/80mmHg降脂治疗没有特定的目标,血压变化,SBP(mmHg),DBP(mmHg),基线血压164/95治疗后血压138/80,SeverPS,DahlfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58,Close-out,Close-out,200,150,150,75,125,100,100,(mg/dL),(mg/dL),总胆固醇(mmol/L),LDL-C(mmol/L),Years,总胆固醇和LDL-C的降低,1.3mmol/L,1.0mmol/L,1.2mmol/L,1.0mmol/L,SeverPS,DahlfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58,Close-out,总结和结论,在CHD危险不太高的高血压患者，阿托伐他汀显著降低主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）和次要终点中的脑卒中、所有心血管事件和血管重建术，以及所有冠脉事件这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时间（比计划短近2年）就得到了，并早于其它的他汀试验心血管事件的降低在预先设定的不同亚组患者没有显著差异,CHD事件的降低与基线胆固醇水平无关，并且在不同胆固醇水平结果一致如果按计划进行5年，估计CHD事件发生率会降低近50%在得到显著心血管益处的同时，没有增加非心血管疾病的危险性，包括致死性癌症这些结果将影响今后的降脂指南，尤其是高血压患者的降脂治疗,SeverPS,DahlfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58,总结和结论（续）,降低LDL-C可改善冠心病患者的症状,改善心肌缺血缓解心绞痛改善心功能治疗AMI,无他汀治疗(n=14,071),AdaptedfromStenestrandU,WallentinL.JAMA.2001;285:430-436.,死亡概率(%)*,*Adjustedfor43covariates,注册后天数,400,300,200,100,0,5,4,3,2,1,5.0%,3.7%,瑞典注册研究：早期应用他汀类药治疗改善AMI后生存率,RR0.75(95%CI,0.63-0.89)P=.001,他汀治疗(n=5,528),急性期的他汀类治疗稳定斑块,改善心肌缺血,1PravastatinandThrombolyticTherapy2LipidsinCoronaryArteryDisease3ReductionofCholesterolinIschaemiaandFunctionoftheEndothelium4FLuvastatinOnRIskDiminishingafterAcutemyocardialinfarction5MyocardialIschaemiaReductionwithAggressiveCholesterolLowering,研究开始时间他汀药物结果PTT16h普伐他汀冠脉事件L-CAD26d普伐他汀改善的结果平均狭窄程度RECIFE310d普伐他汀迅速改善内皮功能MIRACL52496h阿托伐他汀心肌缺血事件,MIRACL:心绞痛加重伴有客观新缺血证据而需要急诊住院,0,3,6,9,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间(周),累计事件发生率(%),相对危险=0.74p=0.02,阿托伐他汀,安慰剂,8.4%,6.2%,SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718.,MIRACL:致命和非致命卒中,0,0.5,1,1.5,2,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间(周),累计事件发生率(%),相对危险=0.50p=0.045,阿托伐他汀,安慰剂,1.6%,0.8%,WatersDD,etal.Circula