新型降糖药物的研发和展望

盘点2013新型降糖药物的研发和展望,注：本幻灯片中出现的药物都未在中国上市,糖尿病药物研发进展小结,PhRMA2014,medicinedevelopmentindiabetes,正在验证的降糖药物分类,改善葡萄糖依赖的胰岛素分泌刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生抑制糖尿病周围神经病变相关的酶,未来需要验证的降糖药物分类,刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生新一代的口服降糖药物每周一次的治疗方法调节胃肠道对葡萄糖的处理过程针对痛性神经病变糖尿病肾病,新型降糖药的临床特点,针对血糖升高的病理生理学机制作用位点与传统降糖药显著不同不发生低血糖不影响或降低体重部分药物保护B细胞，维持长期疗效改善心血管高危因素更方便使用改善心血管预后？,新药的研发进展，取决于对疾病本质的理解,引起高血压的不同可能机制,TheodoreA.Kotchen,Hypertension2011,58:522-538,HYPERGLYCEMIA,DecreasedInsulinSecretion,Increased,HGP,Isletacell,IncreasedGlucagonSecretion,Decreasedincretineffects,多种器官和机制参与血糖升高,糖尿病研究的认识进展,1920S-1930S,1970S,1985当时,1988,1993,1995,2000,2005,2012现在,2020-2030将来,胰岛素抵抗,胰岛素增敏剂治疗,糖尿病预防,遗传学,转化和实现,T2D胰岛素分泌不足和胰腺b细胞功能障碍,T2D胰岛素抵抗观点,葡糖糖钳夹技术,微小模型,发现GLP-1,HOMAN=10-30,胰岛素抵抗综合征,胰岛素抵抗和b细胞功能障碍呈双曲线关系N=100,T2D发展过程中，b细胞功能逐步下降,糖尿病预防研究N=500-3000,T2D与基因相关（GWAS）N300000,NolanJJ,etal.Estimatinginsulinsensitivityandbetacellfunction:perspectivesfromthemodernpandemicsofobesityandtype2diabetes.,Diabetologia.2012Nov;55(11):2863-7.,肥胖与2型糖尿病流行病学N300000000,认识手段及其病理生理机制的进展,新药研发的过程，漫长而坎坷的历程,新药从确认化合物到上市大约需要15年时间,SABCS2012.ClinicalTrialDesignsforNewTherapies:WhatAgentsShouldGointoTrials?,从纷繁复杂的现象中找到干预靶点,GenomicandPersonalizedMedicine,Elsevier,2012,Molecularmedicine,chapter4,omics,系统生物学运用计算机运算法则，依据代谢途径或功能将相关数据连接集合,符号代表单个数据或通过组学生成的数据集,药物研发的过程,临床前研究,成立研究小组设定目标,合成新型化学物质,在试管和动物体内进行疗效和安全实验进行药物选择,在动物体内规划、测试扩大合成的稳定性以及长期安全,向FDA申请新药临床研究,临床研究,I期：健康人群研究(耐受性),II期：患者研究(疗效),III期：众多患者的大型临床研究,新药申请(NDA),FDA审核NDA,药物被批准上市,LombardinoJG,Theroleofthemedicinalchemistindrugdiscovery-thenandnow.NatRevDrugDiscov.2004Oct;3(10):853-62.,糖尿病药物的研发脚步从未停歇,partsI,partsII,partsIII,20世纪,胰岛素磺脲类格列奈类胰岛素增敏剂双胍类a-糖苷酶抑制剂,21世纪早期(近十年),GLP-1类似物DPP-VI抑制剂胰淀粉样多肽类似物SGLT-2抑制剂,将来,胰高糖素拮抗剂蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂糖原磷酸化酶抑制剂a-淀粉酶抑制剂金属复合物瘦素醛糖还原酶抑制剂葡萄糖激酶激活剂自然产品免疫学方法保护b-细胞各种具有抗糖尿病作用的杂环分子,MehannaA,Antidiabeticagents:past,presentandfuture.FutureMedChem.2013Mar;5(4):411-30.,目前糖尿病药物的治疗现状,疗效：单药控糖不佳，需联合治疗未能修复b-细胞功能,不良事件：心血管风险低血糖增加体重,耐受性差,1.CheonHG,etal.Latestresearchanddevelopmenttrendsinnon-insulinanti-diabetics.ArchPharmRes.2013Feb;36(2):145-53.2.SafaviM,etal.Theimportanceofsyntheticdrugsfortype2diabetesdrugdiscovery.ExpertOpinDrugDiscov.2013Nov;8(11):1339-63.,现有糖尿病药物的作用机制和靶点,SafaviM,etal.Theimportanceofsyntheticdrugsfortype2diabetesdrugdiscovery.ExpertOpinDrugDiscov.2013Nov;8(11):1339-63.,噻唑烷二酮类双胍类,磺脲类非磺脲类GLP-1类似物DPP-4抑制剂,磺脲类,双胍类,肥胖15Suppl1:1-5.,研发中的基础胰岛素,在T1DM患者中，与甘精胰岛素(U100)相比，新型甘精胰岛素U300制剂在稳态下的PK和PD特性更加平稳，持续时间更长,2013ADA.,U100：来得时(甘精胰岛素),III期EDITIONI研究显示：新型甘精胰岛素U300制剂控制T2DM血糖的疗效与甘精胰岛素(U100)相同，且低血糖发生率低,2013ADA.,U100：来得时(甘精胰岛),新型甘精胰岛素U300制剂预计2014年上市,胰岛素,速效胰岛素,改变给药方式吸入胰岛素加入可加速胰岛素吸收的佐剂加入透明质酸酶,改变给药方式,口服胰岛素胰岛素透皮贴,基于肠促胰素的治疗已有多种药品,GLP-1受体激动剂,DPP-4抑制剂,研发中的Incretin类药物,口服GLP-1受体激动剂GIP/GLP-1双重激动剂GLP-1受体激动剂及胰高血糖素受体拮抗剂的双重作用长效多肽链接-锚定不同的大分子以延长GLP-1的作用时间胰岛素原-转铁蛋白蛋白酶等,肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖,WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F108;LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S2735;BrownGK.JInheritMetabDis2000;23:237246.,特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收,SGLT110%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10%的葡萄糖是从S3段重吸收,高达90%的葡萄糖是从S1/S2段重吸收,S2,最小葡萄糖排泄,SGLT290%,肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环,参与肾脏葡萄糖重吸收的转运蛋白,GLUT家族易化扩散的葡萄糖转运蛋白.被动双向转运.13个亚型(GLUT112和H+/肌醇转运蛋白HMIT).,SGLT家族钠-葡萄糖共转运蛋白主动单向转运6个亚型(SGLT16).SGLT1(小肠刷状缘和近端小管S3段)SGLT2(近端小管S1和S2段),ZhaoF,KeatingAF.CurrGenomics2007;8:11328.WrightEM,etal.Physiology.2004;19:3706.,SGLT-2抑制剂的疗效比较,Dapagliflozin(达格列净)再次向FDA提交上市申请,Dapagliflozin有可能增加患者乳腺癌和膀胱癌的风险，2012年FDA拒绝了Dapagliflozin的上市申请,2013年，阿斯利康和百时美施贵宝提交了更多的临床数据以便FDA对Dapagliflozin的风险-获益状况进行更好的评估,Dapagliflozin对T2DM心血管安全性的研究已启动,1.BurkiTK.Lancet.FDArejectsnoveldiabetesdrugoversafetyfears.2012Feb11;379(9815):507.2.,Empagliflozin对T2DM心血管安全性的研究已启动,2013ADA.,Invokana(Canagliflozin)已获FDA批准上市,目前欧洲正在审查阶段,1.ElkinsonS.,etal.Canagliflozin:firstglobalapproval.Drugs.2013Jun;73(9):979-88.2./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm345848.htm,新出现的一类糖尿病药物,现有糖尿病药物家族新成员,复方制剂,IDegLira(NN9068)已向EU递交上市申请,IDegLira是德谷胰岛素+利拉鲁肽的复方制剂，用于治疗T2DM,III期临床研究已取得阳性结果,1.,LixiLan2014年上半年启动III期临床研究,LixiLan是利司那肽+甘精胰岛素的复方制剂，用于治疗T2DM,Ryzodeg被FDA拒绝上市，要求增加心血管风险研究,Ryzodeg是德谷胰岛素+门冬胰岛素的复方制剂，用于治疗T1DM和T2DM2月被FDA拒绝，要求增加心血管风险研究目前已在欧洲、日本上市,目前新的III期临床研究正在进行中,1.,正在验证中的2型糖尿病糖尿病治疗药物,正在研发中的双重PPAR-/激活剂,HealdM,etal.Dualactingandpan-PPARactivatorsaspotentialanti-diabetictherapies.HandbExpPharmacol.2011;(203):35-51.,双重PPAR-/激活剂可有效改善胰岛素抵抗,一项动物实验，分别给予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或赋形剂（每组n=10）13周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估aleglitazar的疗效。,BnardeauA,etal.EffectsofthedualPPAR-/agonistaleglitazaronglycaemiccontrolandorganprotectionintheZuckerdiabeticfattyrat.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.,HOMA-IR,双重PPAR-/激活剂可有效改善血糖,一项动物实验，分别给予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar0.3mg/kg/天或赋形剂（每组n=10）13周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估aleglitazar的疗效。,BnardeauA,etal.EffectsofthedualPPAR-/agonistaleglitazaronglycaemiccontrolandorganprotectionintheZuckerdiabeticfattyrat.DiabetesObesMetab.2013Feb;15(2):164-74.,空腹血糖(mmol/l),Aleglitazar因严重心血管事件被终止临床研究,RochehaltsinvestigationofaleglitazarfollowingregularsafetyreviewofphaseIIItrial.Basel,10July2013,罗氏因AleglitazarIII期研究(AleCardio)有效性欠缺和心血管安全问题而终止所有临床研究,FGF21的药理作用,FGF-21在肝脏、白色脂肪组织、胰等自分泌、旁分泌，并进入循环,FGF21类似物的研发进展,ReitmanML,etal.FGF21mimeticshowstherapeuticpromise.CellMetab.2013Sep3;18(3):307-9.,FGF21可有效改善胰岛素敏感性,一项动物实验，6周大小的雄性糖尿病db/db鼠和非糖尿病db/m鼠，分为3组，1组：非糖尿病db/m鼠，未采取治疗(n=4)；2组：糖尿病db/db鼠，赋形剂治疗；3组：糖尿病db/db鼠，FGF21治疗，每天注射一次，共治疗3个月，评估FGF21对胰岛素敏感性的影响,KimHW,etal.Fibroblastgrowthfactor21improvesinsulinresistanceandamelioratesrenalinjuryindb/dbmice.CellMetab.2013Sep3;18(3):333-40.Endocrinology.2013Sep;154(9):3366-76.,治疗时间,血糖水平(mg/dL),HOMA-IR：稳态模型胰岛素抵抗指数,HOMA-IR,db/m安慰剂db/db+赋形剂db/db+FGF21,db/db+赋形剂db/db+FGF21,#,P0.01，#,P0.001vsdb/db+赋形剂；*,P0.01,*,P30公斤/受试者的葡萄糖下降更多（在BMI30kg/m2的受试者中（n=18），200mg组的安慰剂调整后HbA1c变化为-0.9%，而BMI30kg/m2的受试者（n=21）为-0.2）。,302例入组，228例患者（75%）完成了12周治疗期,在2型糖尿病患者中对接受二甲双胍单药治疗的T2DM患者开展的一项12周剂量范围研究,Rosenstocketal.DiabetesCare33:1516-1522,2010,目前处于研发阶段的11b-HSD1抑制剂,RouquetT,etal.Thecentralquestionoftype2diabetes.PharmPatAnal.2013May;2(3):399-427.,炎症、细胞因子引起胰岛素抵抗的机制,PickupJC,etal.Inflammationandactivatedinnateimmunityinthepathogenesisoftype2diabetes.DiabetesCare.2004Mar;27(3):813-23.,生活方式，如饮食、吸烟、活动少、压力,年龄,激活天然免疫系统,动脉粥样硬化,细胞因子,基因种族,细胞因子和急性期反应,细胞因子，如IL-6，TNFa,和急性期反应,T2DM胰岛素抵抗血脂异常？中心性肥胖？高血压,胎儿/新生儿代谢程序化,IKKB,ActivatedNF-B,insulin,IL-6,SOCS1/3,TNF-Stress,胰岛素抵抗,激活炎症,JNKPKC,胰岛素代谢作用GLUT4合成糖原合成ON合成酶,炎症因子导致胰岛素抵抗的分子机制,FFAGLU,TINSAL-T2D研究-抗炎药物Salsalate双水杨酸,1.YuanMinsheng,etal.ReversalofObesity-andDiet-InducedInsulinResistancewithSalicylatesorTargetedDisruptionofIkkb.Science.2001Aug31;293(5535):1673-7.2.SimonA.Hawley,etal.TheancientdrugsalicylatedirectlyactivatesAMP-activatedproteinkinase.Science.2012May18;336(6083):9189223.AllisonB.TheEffectsofSalsalateonGlycemicControlinPatientsWithType2DiabetesGoldfine,etal.AnnInternMed.2010;152:346-357.,2010年,水杨酸类直接抑制炎症通路中IKK激酶2001“Science”直接活化AMPK激酶2012“Science”,HbA1c水平（%）,FBG浓度（mg/dl）,安慰剂双水杨酸3.0g/d双水杨酸3.5g/d双水杨酸4.0g/d,Salsalate显著改善血糖，但增加轻度低血糖事件,GoldfineAB,Salicylate(salsalate)inpatientswithtype2diabetes:arandomizedtrial.AnnInternMed.2013Jul2;159(1):1-12.,一项安慰剂对照、平行试验，计算机随机化和集中分配，患者、供应商和研究者对分配都不知情。该研究在美国的3家私人诊所和18家学术中心进行。286例T2DM患者除当前治疗外，随机接受安慰剂(140例)或双水杨酸酯3.5g/d(146例)治疗48周，评估双水杨酸酯的疗效和安全性,周,中位HbA1c水平(%),轻度低血糖事件(n),周,双水杨酸,安慰剂,目录,概要作用机制明确，已上市或接近上市的糖尿病药物研发新动向,其他,胃泌酸调节素（oxyntomodulin）反义寡核苷酸GLUT4刺激物葡萄糖激酶活化物胰高糖素受体拮抗剂iBAT肠道胆汁酸转运体抑制剂(ilealbileacidtransporterinhibitor)瘦素类似物微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(MicrosomaltriglyceridetransferproteinInhibitors蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂(PTP1B,ProteinTyrosinePhosphotase1B雷诺嗪（RANOLAZINE）：用作部分脂肪酸氧化抑制剂，促进碳水化合物代谢供能提供ATP，改善代谢弹性溴隐亭多巴胺受体激动剂，具体机制未知,总结,近年来，新型降糖药物的研发不断推陈出新肠促胰素类降糖药物已趋向成熟，但研发力度仍未降低SGLT2抑制剂的研发取得不断进步canagliflozin第一个被FDA批准上市复方制剂得到进一步发展需评估心血管风险PPAR激活剂有效改善胰岛素抵抗和血糖需关注严重心血管事件FGF21是新型糖尿病药物，可有效改善空腹血糖FFAR1激动剂是新型的促泌剂III期已出阳性结果Salsalate显著改善血糖，但增加轻度低血糖事件其他作用机制药物亟待进一步确认有效性和安全性,谢谢！,骨钙蛋白能够刺激胰岛素分泌和b-细胞增殖,KarsentyG,etal.Thecontributionofbonetowhole-organismphysiology.Nature.2012Jan18;481(7381):314-20.,25羟维生素D不足增加糖尿病的发病风险,BuijsseB,etal.Plasma25-hydroxyvitaminDanditsgeneticdeterminantsinrelationtoincidenttype2diabetes:aprospectivecase-cohortstudy.EurJEpidemiol.2013Sep;28(9):743-52.,T2DMHR,血浆25(OH)D(nmol/L),模型1：对年龄、性别、中心和抽取血液的月份进行校正模型2：进一步校正教育程度、吸烟、酒精摄入和身体活动,模型1：FP1（-0.5）模型2：FP1（-1）模型2+BMI+腰围：FP2（0,0）,骨钙蛋白可能改善血糖控制,为了探讨在中国2型糖尿病（T2DM）患者中，血清骨钙蛋白与血糖控制、胰腺功能和胰岛素敏感性的关系。来自同济大学医学院的曲伸教授及其团队进行了一项研究，该研究发现在中国T2DM患者中，骨钙蛋白与血糖呈负相关，预示骨钙蛋白可降低血糖,2013ADA.,血红素加氧酶-1(HO-1)治疗糖尿病的靶点,SonY,etal.AntidiabeticPotentialoftheHemeOxygenase-1InducerCurcuminAnalogues.BiomedResInt.2013;2013:918039.,游离脂肪酸,细胞凋亡,糖尿病,葡萄糖,葡萄糖代谢,细胞坏死,DAMP,NADP氧化,线粒体,内质网,DAMP：损伤相关分子模式ROS：活性氧PRR：模式识别受体Nox：氮氧化物,ROS,PRR,Nox,DAMP,HO-1,HO-1,HO-1,TNF-a/IL-1b,新型水溶性姜黄素衍生物(NCD)诱导HO-1基因表达，控制血糖水平,AzizMT,etal.Signalingmechanismsofawatersolublecurcuminderivativeinexperimentaltype1diabeteswithcardiomyopathy.DiabetolMetabSyndr.2013Mar12;5(1):13.,HO-1基因表达,比率（HO-1/b-肌动蛋白）,胰腺心脏,对照组,对照组+NCD,糖尿病,糖尿病+NCD,糖尿病+纯姜黄素,糖尿病+ZnPP,糖尿病+NCD+ZnPP,NCD：新型水溶性姜黄素衍生物ZnPP：HO-1抑制剂,*：与对照组相比，P0.001:与糖尿病组相比，P0.001#：与糖尿病+NCD组相比，P0.001：与糖尿病+抑制剂相比，P0.001,Trx1/Txnip对糖尿病的有益影响,YoshiharaE,etal.Thioredoxin/Txnip:Redoxisome,asaRedoxSwitchforthePathogenesisofDiseases.FrontImmunol.2014Jan9;4:514.,胰b细胞,肌肉,白色脂肪,神经病变,b细胞凋亡胰岛素分泌炎症,胰岛素敏感性葡萄糖摄入,胰岛素敏感性葡萄糖摄入,肾脏,肝脏,糖异生炎症,氧化应激,TrxTxnip,新型AGLP-1白蛋白融合蛋白具有降血糖作用,Yong-MoKim,etal.NovelAGLP-1albuminfusionproteinasalong-lastingagentfortype2diabetes。BMBRep.2013;46(12):606-610,一项动物实验，在C57BL/6N小鼠后腹膜内注入PBS、AGLP-1、AGLP-1/HSA/或AGLP-1-L/HSA融合蛋白，在注射后1h、12h和24h评估其控糖疗效,PBS,AGLP-1,AGLP-1/HSA,AGLP-1-L/HSA,*P0.05,*P0.01,*P0.001vsPBS治疗的小鼠,血糖(mmol/L),12h,时间(分钟),AUC(mM*min),*,*,AUC(mM*min),胰高血糖素样肽-1的蛋白酶操作间(PODs)可持久、有效地改善血糖控制,AmiramM,etal.Injectableprotease-operateddepotsofglucagon-likepeptide-1provideextendedandtunableglucosecontrol.ProcNatlAcadSciUSA.2013Feb19;110(8):2792-7.,一项动物实验，在C57BL/6J小鼠体内注入PBS、(G8E22GLP)x6-ELPLow60,、(G8E22GLP)x6-ELPLow240、G8E22GLP和G8E22GLP)x6-ELPhigh60，评估其对血糖水平的影响,*P0.05,*P0.01,*P0.001,血糖(%基线),时间(h),时间(h),时间(h),血糖(%基线),时间(h),A,B,C,D,(G8E22GLP)x6-ELPLow60,PBS,(G8E22GLP)x6-ELPLow240,PBS,(G8E22GLP)x6-ELPHigh60,PBS,PBS,GLP,植物源性Ex-4-