天津-孙雪梅工作-正大天晴之前比阿培南

新型碳青霉烯-比阿培南,广谱：对G+/G-菌、需氧菌/厌氧菌、多重耐药菌及产-内酰胺酶的细菌均有抗菌活性强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微孔的速度更快稳定：对绝大多数-内酰胺酶高度稳定,碳青霉烯类抗生素特点,2,目前在中国上市的碳青霉烯,第一代：亚胺培南/西司他丁，1985年首次在美国上市，美国默沙东开发帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共开发第二代：美罗培南，1994年首次在意大利上市，日本住友开发比阿培南，2002年首次在日本上市,日本明治,3,四种碳青霉烯结构分析,亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,比阿培南,第一代碳青霉烯,无1-beta甲基,第二代碳青霉烯增加1-beta甲基,比阿培南的结构式,1位甲基,C2位：三唑阳离子,在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑阳离子，左侧链为三水化合物。,三水化合物,5,独特的结构带来的特点,1位甲基1：增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而单方使用C2位三唑阳离子1：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全性更高三水化合物：增加对内酰胺酶的稳定性,【1】Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版）,6,比阿培南抗菌作用机制,跟其它碳青霉烯一样，比阿培南也是通过与细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）结合发挥抗菌作用的。由于比阿培南主要与PBP1，2和4结合，导致球状体生成,因而内毒素释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成,释放高水平内毒素。,AntimicrobialAgentandChemotherapy,Dec.1999,29042909MurakamiK:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994JidMay1998;177:1302-1307,7,浓度在20uM下,对于铜绿假单胞菌PAO1株,在最初的1小时内,比阿培南使活菌数降低超过2个log,而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log,图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较,日本化学療法学会雑誌2005，JANE,(53),14,比阿培南体内抗菌特点,起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南,RespiratoryMedicine(2006)100,324331,试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高,比阿培南靶组织穿透能力高,AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.,主动泵出系统流出通道(OprM),外膜,胞浆周围间隙,连接脂蛋白(MexA),胞浆膜,流出泵系统(MexB),膜孔蛋白,比阿培南不是细菌的外排泵底物不诱发交叉耐药,10,交叉耐药的机制：假单胞菌属,MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制喹诺酮诱导的外排泵表达会导致细菌对美罗培南交叉耐药，因此使用过喹诺酮类药物的重症感染病人加用美罗培南时要谨慎，但是比阿培南不受此影响美罗培南自身也会激活外排泵系统,进而导致细菌对其他药物耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺,KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.,11,比阿培南对鲍曼不动杆菌耐药发生率最低,4种抗菌药物对30株临床分离的鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性,中国医药导报,2010年:44-45,12,2007年、2009年中国CHINET监测亚胺培南、美罗培南对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的耐药率逐渐上升,卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2009年）,使用频率增加导致铜绿假单胞菌耐药,Infectioncontrolandhospitalepidemiology，2008：350-356,亚胺培南的耐药率与使用频率正相关,我们已经陷入了耐药菌的烽火战国时代！革兰阴性杆菌感染依然是乱世魔王处理重症感染经验性治疗时遭失败,碳青霉烯的临床应用,感染的类型,社区获得性感染以G+为主医院获得性感染以G-为主，其中铜绿假单胞菌和不动杆菌属占很重要一部分。碳青霉烯的优势,Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol12,1993,377384,对抗铜绿假单胞菌、不动杆菌是亚胺、美罗培南的24倍,体外抗G-菌活性比较,比阿培南最高,比阿培南与亚胺培南、美罗培南对7种常见院内致病菌敏感率比较(%),比阿培南对医院常见感染菌的抗菌活性分析，2009年12月，药学与临床研究,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.Vol.12,1993，384392,对产ESBLs菌保持高度敏感,且优于亚胺培南,比阿培南对抗临床常见G-是亚胺培南的14倍,Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol12,1993,377384,20,对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性是亚胺培南的2倍,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,521523,21,日本二期三期临床试验荟萃：比阿培南临床疗效卓越,四种碳青霉烯类日本二、三期各种院内感染临床试验回顾,ComparisonofFourCarbapenems;Imipenem-Cilastatin,Panipenem-Betamipron,Meropenem,andBiapenemwithReviewofClinicalTrialsinJapan.ActaMedNagasakiEnsia.VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998),呼吸道感染、尿路感染、败血症、腹腔感染以及其他类型感染,22,比阿培南对院内各种中重度感染均有卓越的临床疗效,TheJapaneseJournalofAntibiotics,June,2008,11512114TheJapaneseJournalofAntibiotics,Dec,1994,116140,比阿培南中枢安全性高,I.P.Dayetal./Toxicol.Lett,76(1995)239243,动物实验,戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型,比阿培南诱发小鼠癫痫比例最小,接近于生理盐水，低于亚胺培南和美罗培南,PTZ:戊四氮,24,天册特点总结,结构更完善，因此：杀菌速度更快，靶组织穿透更好，抗菌活性更强。临床常见的G-是IPM的28倍，对耐药肺炎链球菌优于MEPM，临床重症感染有效率更高与头孢类、喹诺酮类无交叉耐药（美罗培南有交叉耐药），提示：有头孢类、喹诺酮类既往用药史患者，比阿培南（天册）是首选高度的肾、中枢安全性低水平诱导内毒素与原研药同样的纯度,25,品质卓越-与原研品质纯度一样,高聚物的高低是反映比阿培南纯度很重要的一个指标,高聚物含量越低说明药品的纯度越高江苏省食品药品检验所分别对原研比阿培南，天册，国产另一家比阿培南进行高聚物含量检测，结果如下表：,三种比阿培南高聚物含量比较,国家食品药品监督管理局标准YBH13252008,26,比阿培南PK/PD研究,比阿培南和其他碳青霉烯一样，是一个时间依赖性的抗生素，因此它的抗菌效果与TMIC密切相关。动物实验，达到抑菌和杀菌效果需要TMIC为2040%给药间期。,Chemotherapy2008;54:386394,27,300mgQ6h显示TA%更高,25THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS，2007：394404,比阿培南增加剂量、给药间隔、滴注时间可增加TA%,正常肾功能患者比阿培南不同用法用量及注射时间对不同细菌获得40%TMIC,TA%:300mgQ12H300mgQ8H600mgQ12H600mgQ8H;0.5h静滴持续静滴(8or12h)3h静滴,Chemotherapy2008;54:386394,29,处方简要信息,通用名：注射用比阿培南商品名：天册规格：300mg/支适应症：本品适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、神经感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。推荐用量：0.3g,q6h,静点13h，每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。严重感染推荐用量：0.6g,q8h,静点13h肾安全性：肌酐清除率为50ml/min的中度肾功能障碍患者无须调整剂量不良反应：不良反应发生率为2.2%，常见的不良反应为皮疹/皮肤瘙痒、恶心、呕吐以及腹泻等,与亚胺培南相比，天册有什么不同？,回答要点：天册对肾脱氢酶-(DPH-)稳定,只需单方使用肾脏、中枢安全性更高天册抗击常见G-致病菌是亚胺培南的14倍抗击铜绿假单胞菌为2倍,与美罗培南相比，天册有什么不同？,回答要点：天册抗击鲍曼不动杆菌是美罗培南的4倍抗击耐药肺炎链球菌是美罗培南12倍起效更快，初始杀菌力更强天册杀菌同时产生的内毒素水平低于美罗培南,天册是否仅用于革兰阴性菌感染而非革兰阳性菌？,抗击革兰阳性菌与抗击革兰阴性菌感染同样有效临床用于革兰阳性菌感染的抗生素可选择品种较多，如二代、三代头孢菌素等，这些品种价格便宜且有效,天册对哪些细菌感染疗效不好？,碳青霉烯类(包括比阿培南)对伯克霍尔德菌、黄杆菌等非发酵菌敏感率低，常低于30%嗜麦芽窄食单胞菌几乎全呈耐药对耐药革兰氏阳性菌无抗菌作用,肾功能不全患者能用天册吗？,严重肾功能不全患者应用天册会导致本品半衰期延长，故应注意药物的蓄积性肌酐清除率为50ml/min的中度肾功能障碍患者，静脉滴注本品300mg，一日2次，共7天，每次30分钟，在血中、尿液中均未见药物蓄积,不动杆菌对所有碳青霉烯都耐药吗？,鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率为50%，对美罗培南耐药率近来上升迅速,达52%从远期来看，不排除鲍曼不动杆菌对比阿培南产生耐药相对亚胺培南、美罗培南不同的是比阿培南对鲍曼不动杆菌杀菌能力更强，且不受外排泵系统影响，因此耐药发生率低,天册儿童剂量怎么掌握,对于肺炎链球菌感染等中度感染，建议用量5mg/kg,Q8h对于高度怀疑铜绿假单胞菌感染，建议用量10mg/kg,Q8h对于脑膜炎患者剂量加倍，建议20mg/kg,Q8h对于体重大于35kg儿童，用量与成人一样,天册可连续使用多少天？,不同疾病疗程不同，不同程度疗程也不同对于普外科感染天册使用时间一般在7天以上，停药指征为感染症状、体征完全消除,体温