新建文件夹天津-孙雪梅600853

王宇明，西南医院感染病专科医院名誉院长及学科带头人，教授、主任医师，医学博士后，博士生导师，2008年晋升为三级教授。获国家专利6项，国家科技进步二等奖二项，省部级科技进步一等奖2项，二等奖8项、三等奖3项，军队医疗成果二等奖2项。先后主编专著12部，参编专著30余部，现担任中华医学会感染病分会、生物技术临床应用委员会副主任委员、中国医师协会感染病分会副会长、中华感染病学会病毒性肝炎学组组长、肝衰竭及人工肝学组副组长、全军感染病专委会副主任委员、重庆市感染病专委会主任委员，为实用传染病学及八年制教材主编，国家药典编写委员会委员,抗炎保肝治疗在慢性肝病中的地位和作用,王宇明第三军医大学西南医院感染病专科分院全军感染病研究所国家感染病学重点学科,内容,ALT正常值及其在肝病中的意义肝损伤常见原因、肝病组成及我国保肝治疗现状我国保肝治疗的发展及认识差异抗炎保肝在肝硬化治疗中的地位和意义从甘草酸制剂看抗炎保肝药物的作用机制天晴甘美临床研究新进展,ALT正常值及其在肝病中的意义,ALT正常值及其在肝病中应用的意义,主要存在于肝细胞浆内，细胞内浓度高于血清10003000倍只要有1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高一倍被WHO推荐为肝功能损害最敏感的检测指标研究发现，新的ALTULN应为女19IU，男30IU对于检测青少年早期肝病具有更高的敏感度,Hepatology,2007,46:1750-1758,ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素之一,ChenCJ,etal.JGastroenterolHepatol.2011:10.1111/j.1440-1746,台湾REVEAL-HBV试验（N2780）：入组及随访期间，ALT水平与肝癌和肝硬化发生率密切相关,ALT正常值及其在肝病中应用的体会,不同个体基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义CHB治疗时，在适应证上对于HBeAg阳性患者宜偏严，而对于HBeAg阴性患者宜偏宽对脂肪肝、酒精肝、药物肝、代谢性肝病也有意义,肝损伤常见原因、肝病组成及我国保肝治疗现状,导致肝脏损伤的常见原因,酒精,嗜肝病毒细菌、寄生虫,药物,先天性的代谢异常,毒素/环境中的有毒物质(溶剂、洗涤剂等）,营养不均衡（即过剩的卡路里）,糖尿病（胰岛素抵抗）,代谢,感染,有毒物质,肝脏炎症坏死对肝病进展和结局影响,各种病因,肝脏炎症,ALT升高,加重肝脏炎症坏死和纤维化病変,肝功能失代偿肝衰竭肝硬化HCC,不同病因肝病的现状,病毒性肝炎（HBV、HCV）等：最多药物性肝病：正在增加酒精性肝病：正在增加自身免疫性肝病：发现增多其他（遗传、原因不明）：发现增多,我国保肝治疗的发展及认识差异,保肝抗炎在病毒性肝炎中的地位,1978年：病毒性肝炎防治方案保肝抗炎1984年：病毒性肝炎防治方案保肝抗炎1995年：病毒性肝炎防治方案保肝抗炎2000年：病毒性肝炎防治方案IFN加保肝抗炎2005年：慢性乙型肝炎防治指南NAs和IFN加保肝抗炎,保肝抗炎在病毒性肝炎中的认识差异,早期：仅有保肝抗炎中期：IFN加保肝抗炎当前：NAs、IFN加保肝抗炎两派意见：加保肝抗炎和不加保肝抗炎,抗炎保肝中几种提法的认识差异,保肝：部分学者不认同“保肝药”的提法-原因：早期阶段缺乏公认有效的保肝药-意义：保肝药是临床医患的需求和重要研发领域抗炎：部分学者/病人不认同“抗炎”的提法-原因：过去误将“抗炎”与“抗菌”视为同义词-意义：炎症是各种肝病的共同通路，有时是治本的替代方法（如不能使用激素的AIH）降酶：部分学者/病人不认同“降酶药”的提法-原因：除了通过体检，如果不能降低炎症，降酶并无特殊意义及益处-意义：降酶的根本目标是抗炎保肝,抗炎保肝在综合治疗中的地位和意义,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展,2005慢性乙型肝炎防治指南,HBeAg阳性CHB病人经抗病毒治疗后生化复常率常不理想,-FromAASLDCHBguideline2007,Ref.AASLDCHBguideline2007,HBeAg阴性CHB抗病毒治疗后生化复常率不理想,现有单纯抗病毒治疗炎症控制不理想，抗炎护肝药物治疗依然必要！,肝病炎症反应的新证据及其意义,戒酒后3周内常见肝脏炎症加重，这是因为酒精有免疫抑制即抗炎作用肝纤维化扫描在炎症时明显增高，且常持续一定时间HBV被抑制后仍常见ALT增高存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等）,抗炎保肝在肝硬化治疗中的地位和意义,“肝炎后肝硬化”和“肝炎肝硬化”有何差异？,肝炎后肝硬化：继肝炎发生后出现的肝硬化状态肝炎肝硬化：肝炎与肝硬化并存的状态差异：肝炎分别处于静止和活动状态-隔离期：过去急性肝炎仅1月，慢性肝炎包括肝硬化不隔离“肝炎后肝硬化”应改成“肝炎肝硬化”（一次性打击除外）,CHB发展为肝衰竭/代偿性肝硬化的发作模式,突发型：为长期携带即免疫耐受的基础上发生突然发作，并发展成肝衰竭复发型：为反复多次强弱不等的发作，最后发展成肝衰竭隐匿型：从无明显发作，逐渐出现失代偿症状诱因型：代偿性肝硬化在一定诱因（主要是脓毒症等感染）下发生急性失代偿,肝纤维化和肝硬化是否可以逆转？,过去vs现在：从不可逆到可逆肝纤维化是可逆的（reversible）肝硬化是不可逆的（irreversible）部分可逆的（partiallyreversible）Friedman（2006）：以“逆进展（regression）”代替“逆转（reversion）”-“逆转”一词过于肯定，而“逆进展”则较为委婉-纤维化治疗含义更为宽泛（包括保肝治疗）,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗发展史,病毒无关论：病毒仅与肝炎急性期相关，“肝炎后肝硬化”指肝炎已结束病毒有关论：肯定病毒有关，但对疗效和不良反应仍持保留态度病毒主导论：肯定病毒在全过程起主导作用，强调早期和长期治疗,肝硬化预防和治疗,病毒性：抗病毒加抗炎保肝治疗酒精性：戒酒加抗炎保肝中毒性：避免使用、接触毒物加保肝营养不良性：营养支持加保肝血吸虫性：防治血吸虫病加保肝心源性：防治心衰加保肝,从甘草酸制剂看抗炎保肝药物的作用机制,甘草的秘密天然甘草酸,为什么中医每张处方都离不开“甘草”？为什么“甘草”会倍受肝病医生关注？明确的抗炎保肝作用广泛应用各类肝损害治疗,为什么甘草酸在抗炎保肝药物中最受重视？,甘草酸有明确的抗炎保肝作用（以组织学改善和ALT/AST稳定双降为特点）联苯双酯以ALT降低为特点，而对组织学改善和AST降低不明显，且反弹率高双环醇资料有限，有待进一步研究水飞蓟素类的抗炎保肝作用以解毒为主，而ALT/AST稳定双降不突出,甘草酸发展史,29,甘草酸制剂作用机制,可阻止CCl4等毒物所致的血清肝酶升高明显减轻D-半乳糖胺对肝脏的病理损害改善受损的肝细胞功能控制炎症因子和免疫性因子，发挥抗炎作用刺激单核-巨噬细胞系统、诱生IFN-、增强NK细胞活性，发挥免疫调节功能,甘草酸制剂的药理作用,能与类固醇激素的靶细胞受体结合，有较强的抗炎、抗氧化、抑制炎性介质的释放诱导CYP活性，解毒稳定细胞膜，抑制细胞凋亡促进NO的产生抗脂质过氧化诱导干扰素的产生，激活巨噬细胞功能,甘草酸制剂的临床应用,抗炎：稳定肝细胞膜，减轻肝脏炎症损害，加速肝组织再生修复增强对各种内、外源性化学物质的解毒功能作为使用具有明确肝损害药物时的保肝药物化疗、手术前后短期应用可减轻因麻醉、手术创伤、化疗、放疗对肝功能的损伤,甘草酸制剂在肝病中的应用评价,应用范围最广（可用各种内科肝病的保肝降酶治疗）应用时间最久（20年）疗效最好（迄今为止，无出其右）安全性最好（极少数患者有水钠储留现象）,保肝抗炎对抗病毒治疗的影响,通过保肝抗炎为抗病毒治疗提供良好的内环境已证明甘草酸类具有一定的免疫调节（双向调节）作用可能有直接抗病毒作用肝病炎症反应的新证据提示，炎症反应是各种肝病的共同通路,Hepatology,2007,46:1750-1758,保肝抗炎对抗病毒治疗无不良影响的证据,已证明甘草酸类对抗病毒治疗并无不良影响初步研究发现甘草酸类有助于提高抗病毒药物疗效已发现酒精及药物性肝损伤所致ALT增高并不能为HBV携带者带来有效免疫应答,Hepatology,2007,46:1750-1758,天晴甘美临床研究新进展,异甘草酸镁注射液治疗慢性肝病改善肝功能的多中心、随机、双盲、多剂量平行对照的期临床研究,37,上海市消化疾病研究所上海长征医院浙江大学医学院附属第一医院南京医科大学第一附属医院等10家,天晴甘美改善肝功能更为快速,38,IU/L,茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志；2009，17（11）,39,天晴甘美总有效率更高,天晴甘美150mg/日治疗2周后，改善肝功能的有效率高达90%以上，疗效持续到停药后2周,总有效率,茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志；2009，17（11）,茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志；2009，17（11）,天晴甘美不良反应发生率更低,天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸苷组不良反应有心悸、头晕、皮疹，均为轻度，不影响治疗,40,65%,天晴甘美治疗肝硬化失代偿期临床分析,何俊等，异甘草酸镁治疗肝硬化失代偿期75例临床分析，重庆医学2009年5月第38卷第10期,两组年龄、性别、临床类型及病原诊断相似,具有可比性疗效判定标准显效:自觉症状消失,血清ALT、AST、TB等降至正常有效:自觉症状改善,血清ALT、AST、TB下降为治疗前的一半或正常无效:自觉症状无改善,血清ALT、AST、TB下降不明显,何俊等，异甘草酸镁治疗肝硬化失代偿期75例临床分析，重庆医学2009年5月第38卷第10期,异甘草酸镁组改善症状体征更优,乏力、纳差、腹胀和黄疸等症状改善P0.05,何俊等，异甘草酸镁治疗肝硬化失代偿期75例临床分析，重庆医学2009年5月第38卷第10期,异甘草酸镁改善肝生化指标效果更优,何俊等，异甘草酸镁治疗肝硬化失代偿期75例临床分析，重庆医学2009年5月第38卷第10期,天晴甘美治疗肝硬化失代偿期,不良反应：治疗组仅1例患者出现一过性皮疹51例治疗后各项肝功异常的指标均显著降低对肝脏形态及脾大患者无明显改变天晴甘美治疗肝硬化失代偿期疗效满意,何俊等，异甘草酸镁治疗肝硬化失代偿期75例临床分析，重庆医学2009年5月第38卷第10期,天晴甘美治疗肝硬化失代偿期AIH的疗效观察,宋菲菲,徐芸，实用临床医药杂志，2011年第15卷第3期,2007年3月2010年8月肝硬化失代偿期炎症活动的患者确诊为自身免疫性肝炎,但不能应用糖皮质激素治疗,宋菲菲,徐芸，实用临床医药杂志，2011年第15卷第3期,天晴甘美治疗肝硬化失代偿期AIH的疗效观察,宋菲菲,徐芸，实用临床医药杂志，2011年第15卷第3期,天晴甘美改善肝生化指标效果更优,宋菲菲,徐芸，实用临床医药杂志，2011年第15卷第3期,天晴甘美不良反应更低,两组治疗过程中或治疗后分别出现不同程度的水肿、血压升高、低血钾、恶心呕吐等不良反应实验组出现不良反应2例(4.55%),对照组出现不良反应8例(18.18%)两组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P0.05),宋菲菲,徐芸，实用临床医药杂志，2011年第15卷第3期,甘美临床实验小结,天晴甘美改善肝功能的速度优于复方甘草酸苷用药2、4周及停药后2周的有效率均高于复方甘草酸苷随着治疗时间延长总有效率在90%以上不良反应发生率低且轻微，罕见水钠潴留反应,51,天晴甘美治疗肝硬化失代偿期AIH意义,由于诊治延误等原因，AIH肝硬化失代偿在临床上较为常见，激素已不适用已证明甘草酸类通过类激素作用,包括抗炎作用,免疫调节作用,保护肝细胞膜等对AIH肝炎肝硬化