抗高血压药的临床应用

.,抗高血压药的临床应用,第1节高血压概述,一、高血压的现状与流行趋势二、高血压的定义与诊断三、高血压心血管危险性分层四、抗高血压药物的分类及治疗目标,一、高血压的现状与流行趋势,国外高血压病的流行趋势欧美成人（3564岁）高血压患病率在20以上，美国男性高血压患病率为23.5，芬兰高达45.3，日本人高血压患病率约为25，其脑卒中发病率及死亡率也较高。近年加强高血压等危险因素防治，使脑卒中、冠心病事件病死率明显下降。,.,我国高血压现状,患病率高超过1.6亿,增长趋势高,危害性高,知晓率低,治疗率低,控制率低,三高,三低,二、高血压的定义与诊断,高血压：以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，在未服用抗高血压药的情况下，成人SBP140mmHg和（或）DBP90mmHg即诊断为高血压。可分为原发性和继发性。原发性高血压：高血压病因不明，占高血压患者的95以上，长期高血压可影响重要脏器（心、脑、肾）功能，是多种心血管疾病的危险因素。继发性高血压：部分患者（510），血压升高是某些疾病的临床表现，本身有明确而独立的病因。,定义,血压水平的定义和分类（2005）,三、高血压心血管危险性分层,分层依据心血管疾病的危险因素靶器官损害(TOD)心、脑、肾、血管并发症（ACC）,SBP和DBP的水平（1-3级）男性55岁,女性65岁吸烟血脂异常TC5.7mmol/L(220mg/dl)或LDLC3.3mmol/L(130mg/dl)或HDLC17,.,高血压患者临床评价,评价血压水平排除或诊断继发性病因评价靶器官损害及其严重程度评价其它心血管危险因素和影响预后与治疗的临床病症,中国高血压防治指南编写专家组,第2节高血压的治疗,一、高血压治疗的意义二、治疗目标三、治疗策略四、治疗方法,高血压对靶器官的损害,DBP7575-80-85-90-95-100-105-110-,人数(%)21202111135423,RR,中国3564岁队列人群31728人（1992-2002）基线血压(mmHg)与10年总心血管事件发病的相对危险（RR）,.,收缩压与舒张压水平均与心脑血管事件密切相关,Brown,M.J.,Lancet2000;355:653-4HealthTechnologyAssessment2003;Vol.7:No.31,收缩压与心脑血管事件的关系,舒张压与心脑血管事件的关系,卒中事件,缺血性心脏事件,二、治疗目标,大力降低所有高血压病人的收缩压及舒张压,最大限度地降低远期心血管死亡率及罹患率的总危险。治疗所有可逆的危险因子，包括吸烟、脂质异常或糖尿病；妥善治疗同时存在的临床情况。,.,降低缺血性心脏病死亡率7%,降低卒中死亡率10%,SBP平均降低2mmHg,SBP：收缩压；IHD：缺血性心脏病LewingtonS，etal.Lancet2002;360:1903-1913.,荟萃分析：61个前瞻性观察研究1000000名成人12700000患者-年,微小的血压差异带来较大的心血管获益SBP降低2mmHg，心脑血管风险降低10%,.,降压治疗的益处SBP每降低1012mmHg或DBP每降低5-6mmHg,Advancesintreatmentofhypertension.CHINAPRESCRIPTIONDRUG.2004No.1P.32-34,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,-52,-38,-21,-16,致死/非致死性卒中,心衰,CVD死亡,致死/非致死性心血管事件,风险降低（）,数据来自19651985年期间，17个大型随机对照临床试验，47000多例高血压患者，经过35年治疗,.,指南明确指出：降压是治疗获益的根本,降压治疗的主要获益源自降低血压本身控制血压和降低危险同样重要2007年ESC/ESH高血压防治指南,降压治疗的收益主要来自降压本身2005年中国高血压防治指南,与降压带来的保护益处相比较，降压外的治疗益处相当的小（仅占5%-10%）。,.,三、治疗策略,高危或很高危病人：立即开始药物治疗中危病人：随访监测3-6个月，如血压仍高开始药物治疗低危病人：随访监测6-12个月，如血压仍高，开始药物治疗所有患者都应采用非药物治疗措施,四、治疗方法,改变生活方式,未达到目标血压（140/90mmHg，糖尿病或肾病130/80mmHg）,初始药物治疗,无强适应证,有强适应证,根据强适应证选择药物,1级高血压,2级以上的高血压,.,改善生活方式,.,改变生活方式治疗高血压,改变建议SBP降低（mmHg）,膳食限盐每日平均食盐量6g28,减轻体重保持正常体重（BMI2024）520/10Kg,戒烟限酒男性每日饮酒1两24,DASH饮食富含水果蔬菜以及低饱酸814总脂肪含量少,体力活动快步走每天30min49,心理平衡减轻精神压力重要,降低血压，提高药物疗效，降低心血管危险,2005中国高血压指南,2003JNC7,.,四、治疗方法,改变生活方式,未达到目标血压（100mmHg,初始药物治疗,无强适应证,有强适应证,多数需2种药物联用CCB+ACEI/ARBCCB+阻滞剂CCB+利尿剂利尿剂+ACEI/ARB,根据强适应证选择合适的降压药,.,强适应证时降压药选择（JNC7）,.,二、联合用药(高血压治疗的一个重要原则)高血压的病因复杂，近年强调不同作用机制的抗高血压药物联合用药的重要性和价值。,1.增强疗效单一用药，有效率(DBP90mmHg)仅为40%-60%。为了增强疗效，联合用药比单纯增大单个药的剂量更合适。因不同类别药产生不同的药理作用，它们降压作用相加（或协同），可减少体内平衡代偿对血压下降的限制。另长期单用一种药，有效率往往降低，故也需联合用药。,.,单药达标率一般不超过50%,ASCOT研究：仅有15%和9%的高血压患者在接受单一CCB或受体阻滞剂后达标。ALLHAT研究起始为单药治疗，1年随访时各组血压达标率仅为42%60%，4年随访时单药治疗者仅为36%，2种药物者为35.2%，3种药物者为27.3%，其血压达标率提高至5469%。,.,HOT研究：目标血压大多数能够逐步达到，但多数需要联合用药,.,单药治疗的血压水平,-10,-20,mmHg,10的法则（RuleofTENS）,每加用一种药物可使SBP降低10mmHg,加用1种药物,加用2种药物,.,3.降低不良反应联合治疗时，各药剂量减少，因此也减少了各药的副作用。例如利尿剂和ACEI合用，利尿剂、-受体阻断剂及血管扩张剂合用等。4.提高效益费用比,.,联合治疗的原则,选择药动学和药效学可以互补的药物小剂量开始同类或降压原理相近的药物，一般不宜合用联合治疗应较单药治疗提高疗效保护靶器官，避免不良反应长效和长效药物联合应用简化治疗方法，尽可能降低费用,.,.,HOT（HypertensionOptimalTreatment）研究的五步治疗方案,第一步5mg波依定第二步5mg波依定+小剂量-阻滞剂或ACEI第三步10mg波依定+小剂量-阻滞剂或ACEI第四步10mg波依定+大剂量-阻滞剂或ACEI第五步10mg波依定+大剂量-阻滞剂或ACEI+小剂量利尿剂或其他药物,.,LIFE（LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertensionstudy）的四步方案,第一步氯沙坦50mg或阿替洛尔50mg第二步氯沙坦或阿替洛尔50mg+HCTZ12.5mg第三步氯沙坦或阿替洛尔100mg+HCTZ12.5mg第四步氯沙坦或阿替洛尔100mg+HCTZ12.525mg+其他降压药,.,INSIGHT（InternationalNifedipineonce-dailyStudyInterventionasaGoalinHypertensionTreatment）试验的五步方案,第一步硝苯地平控释片（拜新同）30mg第二步拜新同60mg第三步拜新同60mg+阿替洛尔25mg或依那普利5mg第四步拜新同60mg+阿替洛尔50mg或依那普利10mg第五步拜新同60mg+阿替洛尔50mg或依那普利10mg+其他降压药,.,JournalofHypertension2003;21:1011-1053.,EuropeanHeartJournal(2007)28,14621536.,阻滞剂,阻滞剂,ESH-ESCGuidelines2003,ESH-ESCGuidelines2007,ACEI,利尿剂,钙通道阻滞剂,阻滞剂,ARB,ACEI,利尿剂,钙通道阻滞剂,阻滞剂,ARB,2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南：合理联用选择变少，组合更加优化,.,三、平稳降压、持之以恒是抗高血压治疗中的一个重要目标,高血压的产生受诸多因素影响，目前对其的治疗均为对症治疗。故一般需终身服药。流行病学资料显示：当舒张压水平在70110mmHg间波动时，与血压和冠心病相关的发病率和死亡率将会明显升高。血压波动愈大，其靶器官损害愈严重（心肌肥厚、血管重构、肾损伤等）。,.,四、保护靶器官,预防脑卒中CCB预防脑卒中最突出（ASCOT/FEVER）ARB亦具有降压外血管保护作用（LIFE/MOSES）逆转左室肥厚ACEI与ARB逆转左室肥厚作用显著（LIFE）,.,四、保护靶器官,延缓或减轻肾脏病变与糖尿病肾病ACE与ARB：降低蛋白尿，减少EARD或死亡尤其适合糖尿病伴微量蛋白尿（MARVAL、RENAAL）冠心病ACE与ARB：显著降低心血管事件的联合终点（HOPE、EUROPA、VALIANT、OPTIMAAL）,.,五、综合治疗，控制危险因素,需对多种心血管疾病危险因素进行全面干预，综合控制各种危险因素，减少高血压相关的心血管不良事件,.,主要的降压药物利尿剂（Diuretics）受体阻滞剂（-Blocker）钙离子拮抗剂(CCB)血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）血管紧张素拮抗剂（ARB）受体阻滞剂（-Blocker）,.,利尿剂(Diuretics),利尿剂常用于原发性高血压，噻嗪类作为基础降压药应用最广利尿作用强的利尿剂，并不表明其降压作用更强，例如利尿酸钠利尿作用强于噻嗪类，但降压作用并不更显著，因其降压作用并非单纯利尿的结果。,.,噻嗪类(Thiazides)代表药氢氯噻嗪(Dihydrochlorothiazide)【机制】1.早期：通过利尿排钠而导致血浆容量及心排血量减少。2.长期：血容量及心排血量恢复正常而仍有降压作用，可能是通过减少血管壁的水、钠含量,导致血管扩张，减少外周血管阻力。,.,【临床应用与评价】1.小剂量氢氯噻嗪（6.2512.5mg/d）即可取得满意的降压作用，为大多数老年患者的初始剂量，获平稳降压作用。2.尽量不用大剂量，如降压不够理想，加用其他抗高血压药，可增强疗效或降低不良反应。长期单独应用，应与保钾剂合用。3.与利尿剂联用有效的药物利尿剂CCB利尿剂ACEI或ARB,.,【优点】作用温和（2-4W）、确切和持久，能减轻其他降压药的水钠潴留，不易产生耐受性，价廉，长期应用可降低心血管发病率和死亡率。【不良反应】1.可产生代谢性不良反应电解质：如低血氯性碱中毒、低血钾、低血镁、低血钠及高血钙、高尿酸血症糖耐量：急剧降低血脂：TC、TG增高及HDL25mg/d，对糖耐量与血脂代谢影响较小,.,2.肝病和正在接受洋地黄治疗的患者慎用，以免发生低血钾3.糖尿病、痛风、肾功能低下患者禁用4.严重肾功衰(肾小球滤过率60-80mg/日，口服）的硝苯地平增加不良反应或不利于高血压的治疗（增加死亡率）。一般长效或改良剂型的钙拮抗药，治疗高血压仍是有效和安全的药物。,.,CCB应用于高血压治疗的重要临床试验,.,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II,ACE,缓激肽,无活性的激肽,AT1,AT2,血管收缩醛固酮分泌儿茶酚胺释放增殖肥厚,血管扩张抑制细胞生长细胞分化损伤反应凋亡BK(?),BP,X,ARB,肾素,胰蛋白酶，组织蛋白酶G,糜蛋白酶,RAAS系统和药物作用机制,.,含巯基的ACEI卡托普利(Captopril)不含巯基的ACEI依那普利(Enalapril)于体内水解为依那普利拉而发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍,且更持久。另有培哚普利、西拉普利、雷米普利等,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),.,常用的ACEI价格表,.,【临床应用】对绝大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳【优点】1.降压谱较广，除低肾素型高血压及原发性醛固酮增多症外，对其他类型或病因的高血压都有效2.能逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”，在各类抗高血压药物中其作用明显3.能推迟或防止糖尿病性肾病的进展，减少尿蛋白或改善肾功能，改善胰岛素耐受者对胰岛素的敏感性4.无中枢不良反应，无水钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能，不致直立性低血压，连续长期用药（如1-2年）不产生耐受性，停药无反跳现象,.,【不良反应】1.出现频繁的干咳，发生率为15%30其作用机制可能与缓激肽、P物质或前列腺素等在肺内的积聚有关。2.皮疹呈斑丘疹样，发生率1314%。亦见味觉异常或丧失，停药后即可恢复。,3.禁用于双侧肾动脉狭窄患者，因肾动脉狭窄患者依靠Ang收缩肾出球小动脉而保持肾小球的滤过率。卡托普利抑制Ang的产生，取消了这一适应性自动调节机制，可致肾功能衰竭。4.补钾或与保钾利尿剂并用时应注意血清钾的升高5.神经源性水肿,.,【临床评价】,目前还无足够证据表明新型ACEI能取代卡托普利和依那普利，ACEI对高危病人效果更好ACEI能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效地延缓胰岛素依赖型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，改善患者的预后,.,大型临床试验结果,Progress,HOPE,CAPPP,ALLHAT,培哚普利预防卒中再发有良好疗效,雷米普利可以预防心血管疾病事件,ACEI能有效降低心力衰竭患者的病残率和病死率,赖诺普利10mg40mg/day在治疗CHF、联合CVD、Stroke方面不如利尿剂,.,ACEI对冠心病的疗效：HOPE、EUROPA、PEACE,CV死亡，非致命性MI或卒中,CV死亡，非致命性MI或心脏复苏,CV死亡，非致命性MI或冠状动脉重建术,（RRR=相对危险降低）,0,10,20,RRR,HOPEP0.000422%,EUROPAP=0.000320%,PEACEP=0.434%,ACEI,GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:58188.,.,血管紧张素II受体拮抗剂(ARB),.,【临床应用】进食不影响其生物利用度。老年、肾功衰或血液透析患者均应调整给药剂量【不良反应】可产生ACEI抑制A所致的副作用，如低血压、禁用于双侧肾动脉狭窄患者；补钾或与保钾利尿剂并用时应注意血清钾的升高,血管紧张素受体拮抗剂(ARB),.,1.可有效降压，减少心血管事件和死亡率，降低卒中，降低新发糖尿病LIFE研究2.ACEIvsARBARB在降低终点事件方面与ACEI相当，但耐受性显著优于ACEI。VALIANT研究、ONTARGET研究3.ACEI+ARBvsACEIACEI+ARB的组合不仅在终点事件方面没有优于单用ACEI，而且会有更多的副作用发生ONTARGET研究,【临床评价】,.,*其它抗高血压药包括ACEI,AII拮抗剂,受体阻滞剂.DahlfBetalAmJHypertens1997;10:705713.,日14,日7,日1,月1,月2,月4,月6,年1,年1.5,年2,年2.5,年3,年3.5,年4,年5,逐步加药至达目标血压:140/90mmHg,安慰剂,氯沙坦50mg,阿替洛尔50mg,氯沙坦50mg+HCTZ12.5mg,氯沙坦100mg+HCTZ12.5mg,氯沙坦100mg+HCTZ12.5-25mg+其它*,阿替洛尔l50mg+HCTZ12.5mg,阿替洛尔100mg+HCTZ12.5mg,阿替洛尔100mg+HCTZ12.5-25mg+其它*,LIFE（氯沙坦治疗高血压使终点减少的研究）,.,与以阿替洛尔为基础的治疗相比，以氯沙坦为基础的抗高血压治疗具有以下优点:使心血管发病率和死亡率降低(13%)使卒中风险降低(25%)使新发糖尿病降低(25%),LIFE试验结论,.,缬沙坦与证实剂量的卡托普利可同样有效地降低下列事件的发生危险:死亡、心血管死亡非致死性心肌梗死、心衰住院缬沙坦与证实剂量的卡托普利联合用药未能进一步降低死亡率,同时可能增加不良反应。临床意义:VALIANT研究首次证实，ARB(缬沙坦)对心肌梗死后高危患者的治疗作用与ACEI相当，且耐受性显著优于ACEI。,VALIANT研究总结（针对合并心力衰竭和/或左室功能障碍的心肌梗死患者）,Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349:18931906,.,ONTARGET：TheOngoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial,.,希望回答问题：是否替米沙坦（ARB）不劣于雷米普利（ACEI）是否ACEI+ARB优于ACEI终点事件：心血管死亡,MI，卒中,或心衰住院设计：随机、双盲、双模拟733个中心，40个国家参加入组n=29019，最终完成研究n=25620，随访56个月,.,ONTARGET:终点事件,.,ONTARGET:终止试验原因,.,结论：ACEIvsARB,在终点事件上，替米沙坦不劣于雷米普利在副作用方面，替米沙坦优于雷米普利更少的咳嗽和血管性水肿虽然有多轻微低血压发生，但并没有比雷米普利更多的严重性低血压发生，比如晕厥,“对于无心衰的心血管病或者高危糖尿病患者,替米沙坦可等效替代雷米普利,”而且“如何选择取决于病人和医生的倾向性以及不良反应的个体易感性.”,.,结论：ACEI+ARBvsACEI,ACEI+ARB的组合不仅在终点事件方面没有优于单用ACEI，而且会有更多的副作用发生ACEI+ARB双阻断RAAS不是可以广泛采用的降压联合治疗方案,“与单用雷米普利相比，2药全剂量合用对该类病人并无额外益处（甚至有害）,”合用尽管能更显著降血压但并未见到更多的获益令人“困惑.”,.,几种特殊情况的降压处理,一、高血压危象二、高血压合并糖尿病三、儿童与青少年高血压四、妊高征五、老年人高血压,.,一、高血压危象,一系列需要快速降低动脉血压治疗的临床紧急情况高血压危急症高血压已危及或已进行性损害终末脏器功能而必须立即（60min内）将血压降低到安全范围高血压亚急症短期内动脉血压200/130mmHg，但无明显临床症状加剧、无靶器官损害的证据或原有慢性器官损害未见明显加重，可以在短时期（2448h）内口服降压药将血压降低到相对安全的水平。,.,高血压危象处理,现场处理送医院前：稳定情绪，适当使用镇静药（安定），舌下含服降压药（心痛定、硝酸甘油、卡托普利）医院内处理高血压危急症静脉制剂，30-60min内降低到一个安全水平（近期血压升高值的2/3左右）高血压亚急症口服制剂