复方氨酚那敏颗粒工艺规程讲解

LD1102001-03 第 15 页 共 15 页起 草： 日期： 年 月 日审 核： 日期： 年 月 日批 准： 日期： 年 月 日生效日期： 年 月 日变更记载：拷贝号：版本号批准日期生效日期制定（变更）原因及目的：00 新制定01执行2005版药典,修订有关内容02执行2010版药典,修订有关内容03企业更名、10版GMP，修订有关内容分发部门质 管 部 生产技术部 物 料 部 销 售 部 总 经 办 财 务 部 复方氨酚那敏颗粒工艺规程目 录1.产品名称及剂型32.产品概述33.处方和依据34.生产工艺流程图 45.工艺操作过程及工艺条件46.质量监控67.质量标准88.物料平衡计算109.技术经济指标的计算及原、辅、包装材料的消耗定额1010.工艺卫生 1111.主要设备一览表 1112.技术安全及劳动保护 1213.劳动组织定员定岗、生产周期 1214.环境保护 1315.附录 131 产品名称及剂型1.1 通用名 复方氨酚那敏颗粒1.2 汉语拼音 Fufang Anfennamin Keli1.3 英文名 Compound Paracetamol and Chlorphenamine Maleate Granules1.4 剂型 颗粒剂2 产品概述2.1 性状 本品为着色的可溶性颗粒，味甜。2.2 适应症 用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、咽痛、鼻塞、打喷嚏等症状。2.3 用法用量 口服，一次1-2袋，一日3-4次。开水冲服。2.4 贮藏 密封 ,在阴凉干燥处保存。2.5 有效期 24个月。3 处方和依据3.1 处方对乙酰氨基酚 250g马来酸氯苯那敏 1g人工牛黄 10g咖啡因 15g辅料 适量 制成 1000袋3.2 处方依据3.2.1 执行标准 国家药品标准(化学药品地方标准上升国家标准)第三册WS-10001-(HD-0256)-20023.2.2 批准文号 国药准字H4 生产工艺流程图 物料 加工 检验 入库 中间站糖粉、药用辅料 流程蔗糖马来酸氯苯那敏咖啡因人工牛黄对乙酰氨基酚 80目 80目过 筛 称量配料粉碎过筛 混合、制软材 制粒 14目 干燥整粒、过筛 10-30目总混内分装外包装入库注:虚线框内为30万级洁净区5 工艺操作过程及工艺条件5.1 粉碎过筛 检查筛网无磨损、破裂，将蔗糖粉碎过80目筛；对乙酰氨基酚、人工牛黄直接过80目筛;粉碎过筛后的原辅料分别用双层塑料袋盛装，附上桶签，交至称量配料间。5.2 称量、配料 5.2.1 称量前逐一核对检查原、辅料的品名、批号及数量等。5.2.2 车间配料员按以下处方表中批投料量(10.0万袋)准确称量、配料并填写配料记录。品名批投料量(kg)过筛目数对乙酰氨基酚2580目马来酸氯苯那敏 0.1人工牛黄180目咖啡因1.5蔗糖 432.480目制浆用蔗糖405.3 混合、制软材5.3.1 制糖浆 将制浆用蔗糖40kg加入夹层锅，加纯化水25kg，搅拌,加热至沸并微沸,使成约66-68%浓度的糖浆,备用。5.3.2 溶 解 将上述糖浆均分为四份,将每份对应的马来酸氯苯那敏、咖啡因溶于其中，搅匀。5.3.3 混 合 将每份对应的蔗糖粉先投入至槽形混合机中、然后加入对乙酰氨基酚、人工牛黄，混合15分钟。5.3.4 制软材 将5.3.2的糖浆完全转移至槽形混合机,加纯化水适量,使制成干湿适宜、色泽均匀的软材。5.4 制湿颗粒5.4.1 将制好的软材用不锈钢槽车盛装，运至摇摆式颗粒机处。5.4.2 将旋转式颗粒机装上14目不锈钢筛片,加入软材制粒,控制加料斗的软材存量,使制成均匀的颗粒。5.5 干燥5.5.1 每锅软材制粒结束后,将湿颗粒加入沸腾干燥机进行干燥，温度控制为755。5.5.2 干燥过程中每3-5分钟抖袋一次,每10分钟检查并记录一次温度。5.5.3 干燥30分钟后，停机检测，水分应1.8%，合格后收料;若不合格，开机再干燥至水分合格。5.6 整粒、过筛5.6.1 将旋转式颗粒机装上10目不锈钢筛片进行整粒。5.6.2 将漩涡振荡筛装上30目筛网，除去颗粒中的细粉。颗粒、细粉分别用洁净容器盛装。5.7 总混 将过筛后的颗粒加入三维运动混合机中，混合5分钟，装入双层无毒塑料袋内，送入中间站请验。5.8 内包装5.8.1 根据颗粒含量，计算药袋装量的上下限,其理论装量为5g/袋。 5.8.2 按包装指令领取药用复合膜和待包装颗粒至操作间并复核。5.8.3 按要求装好药用复合膜，将接料口固定在适当位置，并注意检查给料器是否正常。调节好各工艺参数。要求横封温度为140160热压温度，纵封温度为145160,分装速度为60-80袋/分。5.8.4 在内包过程中，每30分钟按要求进行装量检查，每次检查10袋，每袋均应在装量的上限与下限之间，在内包装起始阶段和结束阶段应加大抽检频次，以保证装量准确，在内包装过程中出现的装量不合格的药袋立即剪开药用复合膜重新内包。5.8.5 在生产过程中按规定检查包装颗粒，药用复合膜符合要求，自动包装机批号正确，切割后的药袋成型良好，药用复合膜热封牢固，切割位置适中，将不符合要求的及时剔出返工。5.8.6 分装好的小袋用洁净容器装好,经传递窗送入外包装间。5.9 外包装 5.9.1 包装规格 5g/袋 50小袋/中袋50中袋/件5.9.2 所用外包装材料必须专人领取，计数发放。5.9.3 打码 根据包装指令,在中袋、纸箱上打印产品批号、生产日期、有效期。5.9.4 装袋 将50小袋装入1中袋内，再放5张说明书，用铝塑封口机封口。5.9.5 装箱 将垫板装入成品纸箱，再将50中袋装入箱后，放入装箱单，用不干胶带封箱后用塑料捆扎带捆扎。5.9.6 将所有成品全部寄库，待检验合格后，再办理入库手续。5.10 工艺条件 粉碎过筛、称量配料、混合、制软材、制粒、干燥、整粒过筛、总混、内包装的操作均在300，000级洁净区进行；洁净区温度应控制在18-26，湿度应控制45-65%。6 质量监控6.1 根据生产操作步骤设置监控点，不得遗漏。各质量控制点控制顶目、控制标准、控制频次及控制人如下质量控制点控制项目控 制 标 准控制人控制频次粉碎过筛筛网目数、完整性80目,过筛前后筛网完好操作人员、QA每批一次称量配料品种、批号、数量与生产指令一致操作人员、QA每批一次混合、制软材混合时间、粘合剂用量、粘合剂浓度与生产指令一致操作人员、QA每批一次制粒筛片目数、材质14目不锈钢筛片操作人员、QA每批一次颗粒成型与工艺要求一致操作人员、QA每批一次干燥干燥温度、时间755,干燥30分钟操作人员、QA每批一次水分1.8%QA每批一次整粒、过筛筛片目数、材质10目-30目,不锈钢筛片操作人员、QA每批一次总混混合时间5分钟操作人员、QA每批一次一次混合量在规定限度内QA每批一次性状、含量、干燥失重、粒度、溶化性中间产品(颗粒)内控标准QC每批一次内包装装量差异每袋均应在装量的上限与下限之间操作人员、QA30分钟/次外 观成型良好，热封牢固，切割位置适中操作人员、QA随时/批外包装打印批号等内容准确、清晰操作人员、QA随时/批装袋装量、中袋的数量准确无误操作人员装箱装量准确，打包整齐操作人员6.2 监控方法6.2.1 开工前及生产结束后，重点监控人、机、料，要求符合工艺标准。清洁状态达到要求；物料数量、质量、标记、贮存条件及管理符合要求；设备及计量器具须处于完好状态，并有状态标记，计量器具有“检定合格证”；相应的生产记录须齐全。达到规定要求，QA方可签字允许生产或判定清场合格。6.2.2 生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理须有序规范，状态标记须齐全、正确，生产记录须及时填写，各工序中间产品的质量须达到标准。对物料放行作出判定，为批产品的审核提供依据。7 质量标准7.1 原料质量标准7.1.1 对乙酰氨基酚 符合公司内控质量标准。7.1.2 马来酸氯苯那敏 符合公司内控质量标准。7.1.3 人工牛黄 符合公司内控质量标准。7.1.4 咖啡因 符合公司内控质量标准。7.2 辅料质量标准 蔗糖符合公司内控质量标准。7.3 包装材料质量标准7.3.1药用复合膜 符合公司内控质量标准。7.3.2 纸箱 瓦楞纸箱，符合公司内控质量标准。7.3.3 中袋 符合公司内控质量标准。7.3.4 说明书 符合公司内控质量标准。7.4 中间产品质量标准 (颗粒)【性状】为淡黄色可溶性颗粒，味甜。【水分】照快速水分测定仪检验操作规程进行操作，在80真空干燥至恒重，水分应1.8%。【粒度】不能通过一号筛和能通过五号的颗粒和粉末总和，不得超过10.0%。【含量测度】对乙酰氨基酚应为4.75%-5.25%，咖啡因应为0.285%-0.315%，马来酸氯苯那敏应为0.0176%-0.0224%。【贮存期限】 30天。【贮存条件】 双层塑料袋密闭保存。7.5 成品质量标准【性状】 本品为淡黄色可溶性颗粒，味甜。【鉴别】 （1）取本品细粉适量（约相当于对乙酰氨基酚250mg），加氯仿30ml使溶解，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加氯仿3ml使溶解，滤过，用氯仿洗涤残渣，至滤液达5ml，作为供试品溶液。另取对乙酰氨基酚对照品100mg与马来酸氯苯那敏对照品10mg ，咖啡因对照品10mg混合，加氯仿10ml溶解，滤过，作为对照品溶液，照薄层色谱法（中国药典2005年版 ）试验，吸取上述两种溶液各20ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-丙酮-氨水（9：1.5：1：0.012）为展开剂，展开后，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的三个荧光斑点。（2） 取本品细粉适量（约相当于人工牛黄20mg），加氯仿50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取胆酸与猪去氧胆酸对照品，分别加甲醇制成每1ml中含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版 ）试验，吸取上述供试品溶液4ul,对照品溶液各2ul，分别点与同一硅胶G薄层上，以异辛烷-醋酸乙酯-冰醋酸（15：7：5）为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105加热至斑点显色清晰，置紫外光灯（365nm）下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的两个荧光斑点。【检查】粒度 取本品5袋，称定重量，置药筛内过筛。过筛时，将筛保持水平状态，左右往返 轻轻筛动3分钟。不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和，应不得过10%（法定应不得过15%）。干燥失重 照干燥失重测定法操作规程测定，在80真空干燥,减失重量不得超过1.5%(法定标准2.0%)。溶化性 取本品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，颗粒应全部溶化且不得有异物。装量差异 取供试品10袋，分别精密称定每袋内容物的重量，每袋的重量与标示装量相比较，应在6.5%（法定应在7%），超出限度的不得多于2袋，并不得有1袋超出限度的一倍。微生物限度 按照微生物限度检查法操作规程进行检查，应符合下列规定： 细菌数不得过800个/g（法定不得过1000个/g）；霉菌和酵母菌数不得过80个/g（法定不得过100个/g）；大肠埃希菌及沙门菌应不得检出。【含量测定】 本品含对乙酰氨基酚（C8H9NO2）与咖啡因（C8H10N4O2H2O）均应为标示量92.0%108.0%(法定为含对乙酰氨基酚（C8H9NO2）与咖啡因（C8H10N4O2H2O）均应为标示量90.0%110.0%);本品含马来酸氯苯那敏（C16H19C1N2C4H4O4）应为标示量的88.0%112.0%(法定为含马来酸氯苯那敏（C16H19C1N2C4H4O4）应为标示量的85.0%115.0%)。【适应症】 用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、咽痛、鼻塞、打喷嚏等症状。【用法用量】 口服，一次1-2袋，一日3-4次。开水冲服。【贮藏】 密封，在阴凉干燥处保存。【有效期】 24个月。8 物料平衡计算8.1 物料平衡率计算公式 平衡率=100 理论值：为按照所用的原辅料（包装材料）量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。 实际值：为生产过程实际产量。包括：本工序产出量、生产中取样品量（检品）、余料、不合格物料。8.2 各工序物料平衡率工 序范 围工 序范 围粉碎过筛98.5100.0%称量配料99.5100.0%整粒过筛99.0100.0%总混99.5100.0%内包装98.0100.0%标签类包装材料100.0%9 技术经济指标的计算及原、辅、包装材料的消耗定额9.1 单耗9.1.1 计算公式 单耗9.1.2 原辅包材的消耗定额以厂订复方氨酚那敏颗粒相应规格的单耗为基准；若消耗出现异常，应分析找出具体原因所在，作好记录以便为以后修订提供依据。9.1.3 原辅料消耗定额 物料名称项目对乙酰氨基酚人工牛黄马来酸氯苯那敏咖啡因蔗糖损耗定额2%2%2%2%2%标准用量（Kg）2510.11.5472损耗量（Kg）0.50.020.0020.0310标准耗用量（Kg）25.51.020.1021.534829.1.4包装材料消耗定额 项目物料名称标准用量损耗定额损耗量标准耗用量药用复合膜(Kg)422%143中袋(根)20002% 402040说明书（张）100002%20010200纸箱(个)401%1419.2 成品率9.2.1 计算公式每批成品率（%）= 实际入库数/ 批理论产量100%9.2.2 成品率范围应95.0%9.3 收率9.3.1 计算公式收率（%）= 实际产量/理论产量100%9.3.2 制粒(混合 干燥)工序收率的计算9.3.2.1 计算公式 收率（%）= 干燥后实际的收得数量 / 投入量100%9.3.2.2 本工序收率范围应96.0%10 工艺卫生生产开始前和生产结束后，人员、物料、设备、环境均须符合相关卫生管理程序要求，清场按照清场管理规程及其他相关清洁SOP进行。11 主要设备一览表设备名称规格型号生产能力数量材质生产厂家万能粉碎机30B型30-300/h1台不锈钢江阴祝塘金益药化机械厂漩涡振荡筛ZS-600型100-250/h1台不锈钢江阴祝塘金益药化机械厂槽形混合机CH-200型200L/次1台不锈钢江苏泰兴苏中制药机械厂旋转式颗粒机XL-300型200-300/h2台不锈钢泰州市康明制药机械有限公司沸腾干燥制粒机FL-120型80-150/h1台不锈钢常州市天华干燥设备有限公司三维运动混合机800型500/次1台不锈钢南京华星制药设备有限公司自动颗粒包装机DXDK40型50-100袋/分1台不锈钢天津市三桥包装机械股份合作公司塑料薄膜封口机DBM-1000型0-12米/分1台不锈钢上海余特包装机械制造有限公司打包机SK-1型1台不锈钢浙江华联包装机械有限公司打码机MY-380F型1台不锈钢浙江华联包装机械有限公司12 技术安全及劳动保护12.1 车间一般生产区及30万级洁净区，都应有应急灯以及紧急出口；生产区的人行道和车行道必须平坦、畅通，夜间要有足够的照明设施；劳动场所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材。12.2 防爆区人员、物料进出和设备操作必须符合消防安全管理规程的规定。12.3 生产设备严禁超温、超压、超负荷和带故障运行。凡散发大量热量的设备和蒸汽管道，必须要有保温层或隔热层。12.4 为防止和消除生产过程中的伤亡事故，应采取相应安全措施，并进行安全培训。所有生产及相关人员必须牢固树立“安全第一”的思想，遵守劳动安全、生产规章制度；学习、 掌握各种防范方法，增强自我安全保护意识；12.5 生产操作中严格执行生产工艺纪律，按工艺要求进行操作，严禁违规、违章操作。12.6 车间内严禁吸烟和带入生活用品，必须按照规定要求更换并穿戴好工作衣物。12.7 设备运行过程中，严禁将手或其他工用具伸入设备运转部分。如遇异常必须立即停机，请专业人员进行维修，严禁私自拆卸查看。12.8 根据工种需要，应供给生产岗位人员工作衣、工作帽、工作鞋、工作手套、工作口罩、肥皂等劳动保护品。并应定期清洗，保持整洁。12.9 机器和工作台等设备、设施的布置应便于工人安全操作。通道宽度不得小于1米。12.10 操作间温度、相对湿度应适宜，通风设备良好。并适当配备防尘设施；洁净室内主要工作室照度不低于300Lx；保证洁净室内人均每小时新鲜空气量不少于40m3。12.11 车间生产人员必须每年进行一次体检。12.12 车间生产人员必须每年进行至少一次产品生产工艺规程以及相关岗位SOP的培训、考试，合格者方能上岗。13 劳动组织定员定岗、生产周期13.1 劳动组织定员定岗序号岗位名称人数（人）1粉碎过筛22称量配料23制粒34总混25内包装26外包装513.2 生产周期工序名称粉碎过筛 称量配料制粒总混内包装外包装工序生产周期（小时）226288检验周期（小时）96产品批生产周期（小时）12414 环境保护14.1 废水管理和处理:生产过程中产生的废水，经处理符合国家排放标准后，从下水道排放。14.2 废渣的管理和处理：生产过程中产生的废渣转运到规定的垃圾站倾倒。14.3 生产中产生的废气经处理符合国家排放标准后，排入大气。14.4. 对于粉尘较大的工序，车间应备有相应捕吸尘设施。15 附录常用理化常数、换算表15.1 名词解