重症肌无力诊断与治疗中国专家共识解读ppt课件

.,1,中国重症肌无力诊断和治疗专家共识解读,中国免疫学会神经免疫学分会中华医学会神经病学分会神经免疫学组,.,2,概述,重症肌无力是指主要由乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)介导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。发病机制自身免疫病变部位神经肌肉接头,.,3,.,4,概述,发病病因自身免疫被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）遗传性（先天性肌无力综合征）药源性（D-青霉胺等）,.,5,概述,平均发病率约为7.40/百万人/年（女性7.14，男性7.66）患病率约为1/5,000。,.,6,概述,MG在各个年龄阶段均可发病40岁之前，女性发病率高于男性（男:女为3:7）40-50岁之间男女发病率相当50岁之后，男性发病率略高于女性（男:女为3:2）,.,7,临床表现和分类临床表现,某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状，眼外肌受累最常见，晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解随波逐流,.,8,临床表现和分类临床表现,随波逐流随可累及全身随意运动肌（骨骼肌），眼外肌最易受累波症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重逐可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及其他肌群流不同肌群可轮流受累，譬如交替性眼睑下垂,.,9,临床表现和分类临床表现,眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和/或双眼复视是MG最为常见的首发症状，可以见于80%以上的MG患者，可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等，但瞳孔大小正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或面具样面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈部肌肉受累以屈肌为著，出现抬头、转颈无力。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、皮肤黏膜发绀等,.,10,少见的症状、体征,1962年Bcumer等发现MG患者血清中存在抗心肌抗体伴心肌损害者都是病情较重的患者一般无心脏不适的症状，随MG症状的好转而心脏损害的表现好转有心跳骤停而猝死的病例MG的心脏损害主要表现心电图表现为窦性心动过缓，窦速、房早、室早、不完全性右束支传导阻滞等，可见左心室肥厚、心房肥大，T波低平、倒置、ST段压低或抬高等心肌酶谱增高，主要为天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶等,.,11,少见的症状、体征,MG患者脑电图异常1-2%患者有锥体束征认知功能和记忆功能损害者甚至可高达70%可有视、听、体感诱发电位不同程度异常，以视觉诱发电位的异常率最高(达68%)表明MG患者可伴有中枢神经系统损害,.,12,少见的症状、体征,波动性视物模糊、瞳孔一侧或双侧扩大以吞咽困难为唯一症状味觉减退伴尿潴留伴周围神经病变伴手足血管舒缩功能和皮肤营养障碍伴胃轻瘫、血压不稳定伴耳鸣和听力下降,.,13,临床表现和分类改良Osserman分型,I型（单纯眼肌型）：15-20%，仅眼外肌受累，上睑下垂和复视a型（轻度全身型）：30%，眼、面、四肢，生活可自理b型（中度全身型）：25%，四肢明显，伴眼外肌受累，有咀嚼、吞咽、构音困难，生活自理有困难，无危象型（急性重症型）：15%，发病急，症状重，数周至数月内达到高峰，累及延髓肌、肢带肌、躯干肌和呼吸肌，MG危象型（迟发重症型）：10%，症状同型，从I、a、b型发展而来，经2年以上，常合并胸腺瘤，死亡率高V型（肌萎缩型）：较早伴有明显肌萎缩,.,14,辅助检查,药理实验甲基硫酸新斯的明试验新斯的明12mg肌注,10-20min肌力改善，持续2h,为(+)阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹泻、恶心等毒蕈碱样反应,注射前,注射后,.,15,辅助检查电生理检查,低频重复神经电刺激（RNS）确诊价值低频刺激波幅减低10%高频刺激波幅减低30%80%MG阳性，与病情相关，应在停用新斯的明12-18小时后进行高频RNS检测与突触前膜病变鉴别。单纤维肌电图（SFEMG）Jitter增宽和阻滞用于RNS未见异常的眼肌型MG或临床怀疑MG患者,.,16,辅助检查血清学检查,乙酰胆碱受体（AChR）抗体单纯眼肌型3050全身型MG8090阴性者不能排除MG的诊断。抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体抗横纹肌抗体抗titin抗体抗RyR抗体等,.,17,肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)是神经一肌肉接头发育必需的神经源性蛋白受体组成成分，是由运动神经元产生的，其诱导AChR聚集于突触后膜。,.,18,辅助检查胸腺影像学检查,约15%左右伴有胸腺瘤约60左右伴有胸腺增生约2025胸腺瘤患者可出现MG症状纵隔CT检查胸腺瘤检出率可达94。胸部CT+增强,.,19,MG合并胸腺瘤发生率的系统评价,方法,纳入评价MG合并胸腺瘤发生率的人口学研究、连续住院记录研究、手术记录研究-检索Medline和Embase数据库（1960年-2010年）-纳入49篇英文文献Meta-disc1.4软件、随机效应模型进行数据合成-I2评价异质性-2评价组间异质性随机效应模型探讨合并胸腺瘤的风险因素（OR值）-性别、MGFA临床分级、AChR抗体检测结果、发病年龄,.,20,MG合并胸腺瘤的发生率,结果2.1：MG合并胸腺瘤发生率(21%)远高于普通人群发生率(3.2/1,000,000)1,.,21,各类研究胸腺瘤的发生率,人口学研究,连续住院记录研究,手术记录研究,结果2.2：MG合并胸腺瘤发生率在手术记录研究显著高于其他研究-提示发生率因为纳入手术记录研究比重较大，结果可能稍被高估。,25%(0.24-0.26),.,22,MG合并胸腺瘤特定亚型的发生率,结果2.3：MG合并胸腺瘤以非侵袭性多见(P0.001),.,23,MG合并胸腺瘤的风险因素分析,结果2.4：男性及迟发型（发病年龄40岁）MG患者更易合并胸腺瘤,P0.0001,P75%）减少以后胸腺摘除的死亡率和复发率用药方案单一缺点：激素副反应：高血糖、高血脂、骨质疏松、继发感染初次使用病情加重需缓慢调整剂量,.,52,治疗（2）免疫抑制和调节药物治疗,口服糖皮质激素，强的松等是一线选择药物，可以使70-80%的患者得到缓解或显著改善（D级推荐，类证据）联合使用双磷酸盐类药物或抗酸药物可以降低骨质疏松、胃肠道并发症（类证据）用法：口服强的松可从0.5-1mg/kg/d晨顿服开始，视病情变化情况调整。如病情稳定并趋好转，可维持416周后逐渐减量，每24周减510mg，至20mg后每48周减5mg，直至隔日服用最低有效剂量。,.,53,治疗（2）免疫抑制和调节药物治疗,递增法：醋酸泼尼松10-20mgQd每1-2周增加10mg继续增加直到症状改善或1-1.5mg/kg递减法：冲击疗法如病情危重，可使用糖皮质激素冲击，期间严密观察病情变化，因糖皮质激素可使肌无力症状在410天内一过性加重并有可能促发肌无力危象。甲泼尼松1000mg/divgtt3d500mg/divgtt2d或者地塞米松1020mg/divgtt1周，冲击治疗后改为醋酸泼尼松1mg/(kgd)晨顿服。,.,54,治疗（2）免疫抑制和调节药物治疗,减量步骤有效后维持416周后逐渐减量，每24周减510mg，至20mg后每48周减5mg，直至隔日服用最低有效剂量。注意：减量后的症状反复需1-2周才有所反应,.,55,治疗（2）免疫抑制和调节药物治疗,硫唑嘌呤原理：烷基化衍生物阻断核酸合成、干扰T、B细胞增殖副作用：白细胞减少、血小板减少胃肠道不适肝功能损害注意事项：定期复查血常规白细胞纳入27篇英文文献拟定自身免疫性疾病谱提取数据（34种疾病）1-3Meta-disc1.4软件、随机效应模型进行数据合成-I2评价异质性-2评价组间异质性随机效应模型探讨合并自身免疫性疾病的风险因素（OR值）-性别、MGFA临床分级、AChR抗体检测结果,Zhi-FengMao,Long-XiuYang,Xue-AnMo,Frequencyofautoimmunediseasesinmyastheniagravis:asystematicreview.Neuroepidemiology.InternationaljournalofNeuroscience,2011,121:121-129,.,92,MG合并自身免疫性疾病的发生率,人口学研究,连续病例系列研究,所有研究,住院记录研究,结果1.1：MG合并自身免疫性疾病发生率似乎高于普通人群发生率,13%（95%CI12%-14%）,普通人群自身免疫性疾病发生率（5%-9%）1,2,.,93,MG合并各种自身免疫性疾病的发生率,结果1.2：MG合并自身免疫性疾病中以自身免疫性甲状腺疾病（Grave病6%；Hashimoto病3%）最常见；其次是类风湿性关节炎3%；占2%的是脱发、多发性硬化、牛皮癣、类肉瘤病、系统性红斑狼疮、1型糖尿病,.,94,MG合并自身免疫性疾病的风险因素分析,结论1.3：女性及血清AChR抗体阳性MG患者更易合并自身免疫性疾病,P=0.0003,P=0.004,.,95,特殊人群的MG患者药物选择AChR抗体阴性MG患者,一般而言，乙酰胆碱受体抗体阴性的全身型重症肌无力患者，特别是抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体阳性者，胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、其他免疫抑制剂及胸腺摘除疗效较差，目前尚无特殊治疗方法，血浆交换可短期缓解肌无力症状,.,96,四、重症肌无力的循证治疗,方法,纳入MG治疗的系统评价或Meta分析/未评价过的随机对照试验（RCT）-检索Medline和Embase数据库（1960年-2010年）-纳入9篇英文文献证据评价-牛津循证医学中心证据水平标准-GRADE证据等级标准,.,97,MG各种治疗证据等级（GRADE）,弱,强,结果4.1：MG多数治疗尚缺乏足够高质量随机对照试验（RCT）治疗MG有效的证据级别普遍不高*有限的证据显示，免疫抑制剂（激素、环磷酰胺、环孢素、他克莫司）、血浆置换、丙种球蛋白治疗MG有效*胸腺切除术治疗MG有效证据级别较低（尚无RCT）,糖皮质激素,硫唑嘌呤,环孢素,霉酚酸酯,他克莫司,环磷酰胺,胸腺切除术,血浆置换,丙种球蛋白,.,98,禁用慎用药物,激素类药物慎用：糖皮质激素和甲状腺素可暂时加重MG症状，使用时须密切观察，必要时需相应调节胆碱酯酶抑制剂的剂量禁用的抗感染药物：链霉素、双氢链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、紫霉素、妥布霉素、杆菌肽、多粘菌素、四环素、氨苄青霉素、红霉素等,.,99,药物治疗中的注意事项,禁用的心血管药物包括：利多卡因、奎尼丁、心得安、心律平、异搏定等禁用的抗癫痫药物包括：苯妥英钠、乙琥胺等。禁用的抗精神病药物包括：氯丙嗪、地西泮、