关注“静寂SNP”：被忽识的多态性分子标志

关注“静寂SNP”：被忽识的多态性分子标志【摘要】 单核苷酸多态性（SNP）是基因组中最常见的遗传变异。其中同义SNP改变密码子组成但不改变所编码的氨基酸，被称为“静寂SNP”，在关联性研究中往往被忽视。最近发现同义SNP与牛皮癣、阿滋海默综合征、精神分裂症等疾病相关。通过影响翻译效率、mRNA稳定性和拼接控制等影响翻译速度和表达水平。对MDR1基因同义SNP的最新研究，又提出了参与蛋白折叠动力学控制，引起蛋白局部精细结构改变，影响结合特异性和亲和力的新机制。提示应重视同义SNP，有助于发现新的遗传分子标志和探讨疾病发生机理。 【关键词】 单核苷酸多态性;同义SNP;单倍体型;蛋白折叠 人类的疾病易感性、药物疗效及毒副反应，普遍存在个体及种群间的差异。越来越多的证据表明，遗传变异是决定这些差异的主要因素。随着人类基因组计划的完成，人类变异基因组计划（HVP）、全基因组关联性研究（Whole genome association study, WGAS）的开展，发现人类基因组变异远远超出早期估计的水平1。其中单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，即指基因组内特定核苷酸位置上存在两种以上不同的碱基，其中最少一种在群体中的频率不T/2677GT/3435CT是中国、印度及日本等人群中最常见的单倍体型，分布频率可达31%49%26，其中1236CT, 3435CT为同义SNP和2677GT为非同义SNP。此单倍体型携带者对环孢素A及维拉帕米的逆向转运能力降低27。依照生化经典理论，“蛋白质一级结构决定空间结构, 氨基酸序列相同，一般不改变蛋白质空间结构和功能。” 最初推测P-gp的功能改变由其非同义SNP（2677GT）所决定。Kimchi-Sarfaty等采用瞬时表达系统表达了多种MDR1变异体，用流式细胞仪分析不同变异体蛋白对荧光标记底物的转运能力。结果发现单独非同义SNP并不改其转运能力。而且此单倍体型变异基因可转录完整的全长mRNA，蛋白表达水平及定位无变化，氨基酸测序完全正确。排除了因使用罕见密码子导致蛋白翻译速度、mRNA稳定性及拼接异常等可能机制。那么是否蛋白质的结构发生了改变？随后，采用结构特异性抗P-gp抗体（UIC2）,发现单倍型和野生型P-gp存在抗体反应性的差异，证实存在细微的空间结构改变。这无疑对“同义SNP不影响蛋白结构和功能”的传统观念提出了挑战。 蛋白质在翻译过程中同步进行肽链折叠，肽链内已折叠和非折叠区相互接触和相互作用，随时影响瞬时及最终的蛋白质结构28。蛋白质折叠除受到热效学控制（thermodynamic control），即传统的氨基酸组成决定相互间的能量关系，决定蛋白质折叠取向和决定空间结构。还存在动力学控制（kinetic control）机制，恰当的翻译速度和翻译停顿可能是保证正确折叠的必要条件29。同义SNP改变密码子选择和使用，可能影响蛋白折叠的动力学控制， 1236CT/2677GT/3435CT单倍体型可能正是由于密码子的替换，改变了翻译速度或节奏，引起P-gp蛋白局部结构的细微改变，改变对底物或调节分子的亲和力。 同义SNP对蛋白结构的影响尽管看似微弱，但对其功能及相关临床表型可能产生不可忽视的作用。尤其是多基因复杂性疾病，每个相关基因在发病所起作用都较微弱。疾病是多种变异效果的相互叠加和协同效应的结果。同义SNP的研究不仅从理论上对蛋白质空间结构的决定条件提出了新的观点，同时使我们重新审视以往在基因多态性筛查、分子标志鉴定中所忽略的同义SNP，它占编码区SNP的一半数量，极可能是被长期漠视的一个宝藏。对其进行认真研究和开发，有助于了解疾病发生机制和病因，并发现新的分子标志，应用于疾病风险预防及个体化用药指导等领域。【参考文献】 1 Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC, et al. 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