如何看待RAS阻断剂的剂量

.,如何看待RAS阻断剂的剂量,.,应用RAS阻断剂的靶目标,降低血压降低尿微量白蛋白改善肾小球硬化最终目标：降低ESRD发生率,.,血压应控制在什么水平？,.,ARB控制血压对肾脏预后的影响对伊贝沙坦糖尿病肾病研究（IDNT）的分析（PohlMAJASN2005，16：3027）,209个临床单位1590例高血压2型糖尿病肾病病人应用伊贝沙坦、氨氯地平、安慰剂的随机、双盲、安慰剂对照研究，观察基础血压，随访血压对肾功能衰竭进展和全部原因死亡率的影响，平均随访2.6年，血肌酐最高3mg/dl，尿蛋白0.9g/d，基础血压平均为159/8720/11mmHg,.,N53196487467232973622BP180,N53196487467232973622BP180,图A.随访SBP与肾脏终点的相对危险性（自然对数）B.随访SBP与全部原因死亡率的相对危险性（自然对数）n为病例数,In(RelativeRiskofRenalEndpoint),In(RelativeRiskofAllCauseMortality),A,B,.,本组病人为高血压2型糖尿病，年龄3070岁，全部原因死亡率主要是心血管疾病,.,CKD的进展：控制血压、蛋白尿与ACEI荟萃分析JafarRH，AnnInternMed2003，139：244,资料来源：MEDLINE数据库11个随机研究1860非糖尿病肾病，多因素回归分析血压，蛋白尿与肾病进展的关系。平均年龄4755岁。平均蛋白尿0.72.3g/d。平均SBP130167mmHg，平均DBP90102mmHg。平均血肌酐1.45.0mg/dl。平均随访时间2.2年,.,表：收缩压与肾脏终点相对危险性,.,图：血压、蛋白尿与肾脏终点（Scr加倍，进入透析）的相对危险性,.,高危病人“血压正常”亚组降压后降低心血管事件的危险性,.,1/03234567891011121/042457,8.06.04.02.00,12010080604020,蛋白尿g/d,Scrumol/L,洛20mg/日氯100mg/日,176,268,426,286,194,0.67,4.37,3.6,血压mmHg,CRI病人应用足量ACEI与ARB后Scr、血压与蛋白尿的变化,0.30,203,.,微量白蛋白尿,定义：常规方法测不出的蛋白尿，正常值2mg，尿蛋白/肌酐2mg/g即不正常,.,尿白蛋白排泄日夜间的差别,正常人夜间平卧后尿白蛋白排泄比日间减少70高血压、1型糖尿病病人变化大于非糖尿病病人重复测定的变异为1025，日间比夜间和晨尿的重复性低，UAE大者重复性差几天内用同一方法测2次，最好用晨尿。标本留取后即刻测定连续测定动态观察更有意义,.,“正常”范围白蛋白尿病人心血管事件的危险性,.,.,糖尿病病人UAE的意义,1型糖尿病短期内UAE增高者将发生DN。UAE及血压正常者，5年后仅0.5发展成DN。而血压正常有UAE者，29发展为DN高血压病人UAE的变化慢，合并2型糖尿病后速度加快。但UAE在正常高限者（1529mg/24h）尽管降压治疗，发生UAE的危险性增加2型糖尿病诊断时已有UAE者为520，欧洲报告为2530，与年龄、血糖水平、高血压、高胆固醇、吸烟有关2型糖尿病足部溃疡UAE正常者发生率为21，增高者为30，大量蛋白尿者为50视网膜病变与失明与蛋白尿相关2型糖尿病随访4年，UAE增高者死亡率28，而正常者为4；随访10年，前者为70，后者为20,.,降低UAE不仅保护肾脏，还降低心血管事件，是判断治疗是否成功的重要标志,.,超大剂量坎地沙坦的降蛋白尿作用随机、双盲、前瞻性研究SchmiederBE，JASN2005，16：3038,32例CKD蛋白尿（110g/d）病人，应用超大剂量坎地沙坦（Cand）3264mg/d（常规量816mg/d）对蛋白尿的作用,.,研究设计,.,入选病人的基础值,.,图：研究期间蛋白尿的变化。水平线代表几何平均值。方框代表95CI，I代表蛋白尿范围Cand64mg组4w蛋白尿2.34g/d，16w1.42g/d，P0.017。Cand32mg组无变化均为2.02g/d。Cand减至16mg后，64mg组尿蛋白升至原有水平,.,次要目标,血压Cand64mg组16W时DBP有降低P0.047，Ccr、RPF和GFR两组无差别,.,结论,ACEI与ARB抗高血压的剂量反应曲线与抗蛋白尿的剂量反应曲线不同，大剂量ACEI与ARB可进一步降低蛋白尿本研究观察时间太短，难于作出对肾脏预后影响的结论,.,残肾模型用超大剂量氯沙坦获得更好的肾保护作用FujiharaKI2005，67：1913,.,试验方法,5/6肾去除大鼠（NX）30天后分成4组，分组前血压与蛋白尿相同NXV(n26)对照组，只用自来水NXL50(n=25)氯沙坦50mg/kg/d常规剂量NXL500(n22)氯沙坦500mg/kg/d超大剂量NXHH(n=23)肼苯哒嗪24mg/kg/d双氢克尿塞6mg/kg/d使血压降至L500组同等水平对照组为假手术组（S，n19）和治疗前对照组NXpre（n22）。氯沙坦治疗30天每组取8只，测双侧血流动力学，120天后处死,.,表：各组大鼠治疗30天后血流动力学指标,a与假手术组比P0.05b与造模30天（NXpre）组比P0.05c与NX+V组比P0.05d与NXL50组比P0.05e与NX+L500组比P0.05,.,超大剂量氯沙坦对血压的影响,*与治疗前比P0.05a与假手术组比P0.05b与NXV组比P0.05c与NXL50组比P0.05,NX+V*aNX+L50abNX+L500*abcNX+HH*bcSham,mmHg,.,NX+V*aNX+HH*adNX+L50aNX+L500*abcSham,超大剂量氯沙坦对蛋白尿的作用,*与治疗前比P0.05a与假手术组比P0.05b与NXV组比P0.05c与NXL50组比P0.05d与NX+L500组比P0.05,mg/24h,.,GSI,a,ab,ab,acd,abe,各组大鼠肾小球硬化指数a与假手术组比P0.05b与NXpre组比P0.05c与NX+V组比P0.05d与NXL50组比P0.05e与NX+L500组比P0.05,.,%INT,各组大鼠肾皮质中间质占有的部分（INT）a与假手术组比P0.05b与NXpre组比P0.05c与NX+V组比P0.05,.,Cells/mm2,a,ab,a,ac,abe,各组大鼠肾间质巨噬细胞浸润强度（细胞数/mm2）a与假手术组比P0.05b与NXpre组比P0.05c与NX+V组比P0.05d与NXL50组比P0.05e与NX+L500组比P0.05,.,a,a,a,a,a,各组大鼠入球小动脉Ang含量的定量分析（细胞数/mm2）,a与假手术组比P0.05,Profiles/mm2,.,ab,a,a,c,各组大鼠肾皮质间质中Ang含量的定量分析（细胞数/mm2）a与假手术组比P0.05b与NXpre组比P0.05c与NX+V组比P0.05,Cells/mm2,.,ab,ab,abe,abcd,各组大鼠肾间质和小管AT1r表达比值的定量分析a与假手术组比P0.05b与NXpre组比P0.05c与NX+V组比P0.05d与NXL50组比P0.05e与NX+L500组比P0.05,Interstitial/tubularratio,.,副作用与死亡率,血钾（mmol/L，造模后120天）NXV假手术组NXL50NX+L500NX+HH4.40.23.40.14.40.24.50.13.50.1死亡率（造模后120天）未治疗组L50组L500组2260,.,讨论,5/6肾切除大鼠30天，入球小动脉末端Ang表达急剧下降，间质炎症区域Ang和AT1r表达明显增多，以后逐渐加重，且与肾损害严重程度平行Ang和AT1r表达仅限于炎症部位，与炎症细胞的自分泌和旁分泌有关。肾小管细胞生成Ang，与AT1r结合后内在化（internalization），在间质炎症细胞表达（KI，2001，60：2311）肾小管和炎症细胞生成Ang，参与间质的炎症,.,AT1r启动细胞内炎症，生成氧自由基，活化NFB和MAP途径，募集炎症细胞，生成更多的Ang和AT1r表达，形成正反馈，导致大量的炎细胞浸润。大量剂ARB可能阻断此恶性循环,.,超大剂量氯沙坦的抗炎症作用,NXL500组巨噬细胞浸润相当于造模30天水平间质细胞Ang染色阳性者相当于造模30天水平肾内AT1r分布亦与治疗前相似表明肾间质AT1r过度表达需大剂量ARB抵消Ang的促炎症作用,.,ACEI减轻肾小球硬化。肾小球组织再生（RemuzziKI2006，69：1124）,MWF大鼠，一种肾脏病变自然进展的大鼠，50周龄时出现蛋白尿，血肌酐升高，肾小球硬化50周龄时应用ACEI（Lisinopril80mg/L，DW）10周后，蛋白尿减少，血肌酐稳定，肾小球硬化的发生率和程度明显减轻，小管结构与间质容量改善,.,肾组织结构变化,*与MWF50W和60W比，P0.05*与MWF60W比，P0.01#与MWF60W比，P0.01,.,肾小球毛细血管丛三维重建技术研究观察每个毛细血管丛容量和被硬化占据的容量,每组随机取100个肾小球MWF50W与60W，肾小球毛细血管丛平均容量无明显变化。Lis对肾小球毛细血管丛容量无明显影响被硬化占据的容量MWF50W为0.430.10um310-6，MWF60W高至0.770.04um310-6（P0.01），MWFLis仅为0.290.1um310-6，低于MWF50W（P0.01）,.,图MWF50W与60W和MWFLis组肾小球毛细血管丛容量和硬化对容量的影响*与MWF50W比，P0.05*与MWF50W比，P0.01oo与MWF60W比，P0.01,.,结论,ACEI可以减少硬化占据的毛细血管丛容量，表明硬化被吸收或有新的毛细血管生成。MWF大鼠50W时所有肾小球均有不同程度的硬化，用ACEI治疗10W后，23的肾小球完全无硬化。受硬化影响的毛细血管丛容量25时，ACEI或ARB治疗效果好，如果硬化已占容量80以上时，ACEI治疗无效,.,ARB超出降压作用之外的肾保护作用NDT，2006，21：846JASN，2005，16：3631实验动物：高血压、2型糖尿病肾病，SHR/NDmcr-cp大鼠,.,ARB抑制戊糖素生成，大鼠肾戊糖素含量接近正常。其作用大大超过已知的AGE抑制剂（氨基胍，维生素B6OPB-9195）。CCB和-B无此作用。此与ARB独有的核心结构5-（4甲基联苯基）-1H-四唑有关ARB抑制羟自由基介导的苯丙氨酸修饰时磷位酪氨酸生成，具有抗氧化作用。HO-1，低氧调节的抗氧化肾保护基因，用ARB后恢复正常。p47phox，还原型辅酶氧化酶亚单位，表达也恢复正常。-B仅有轻度作用，CCB无此作用,.,抑制Fenton反应转换金属离子(铜/铁)催化Fenton反应是生成羟自由基的关键步骤。ARB抑制肾小管和间质细胞铁沉积，CCB和-B无此作用Pimonidazole，一种与缺氧细胞结合的化合物，应用ARB后，髓质肾小管细胞与pimonidazole结合明显减少肾小球和小管间质损伤明显改善，CCB和-B无作用,.,结论,ARB减轻氧化应激（清除羟自由基/抑制Fenton反应，纠正慢性缺氧，抑制AGE生成，抑制铁异常沉积，抑制炎细胞浸润。CCB与-B无上述作用,.,RAS活化,出球小动脉收缩,小管间质慢性缺氧,NADPH氧化酶活化,低氧诱生因子（HIF）活化,血氧生成酶（HO）1表达,铁沉积,Fenton反应,生成羟自由基,胆红素胆绿素,氧化应激,形成AGE（RAGE相互作用）,PAI1表达,小管细胞转分化成成肌纤维细胞,炎细胞浸润,纤维化,（,),ARB对糖尿病肾病具有多种肾保护作用（NDT2006，21：846）,抑制RAS防止间质铁沉积,降低HO1表达降低NADPH氧化酶,改善炎细胞浸润（NADPH氧化酶亚单位p47phox表达）,纠正慢性缺氧清除羟自由基,抑制PAI1抑制AGE形成,.,改善肾小球硬化降低ESRD的发生率,.,肾小球硬化逆转的标志,肾小球硬化细胞外基质（ECM）增加毛细血管腔阻塞肾小球硬化逆转细胞外基质减少。合成减少，降解增加毛细血管重构。足月婴儿不能生成新肾小球。逆转是新生毛细血管袢替代硬化节段。延长或长出分枝,.,肾小球硬化逆转机制图解,.,a.正常大鼠肾小球，绿色示足细胞（抗vimentin染色）,图：ARB对硬化肾小球的作用,b.5/6肾切除大鼠8周后肾小球硬化,c.ARB治疗4周后的肾小球,.,控制ECM合成与降解的因素,丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，抑制组织型纤溶酶原活化剂（tPA）和尿激酶型纤溶酶原活化剂，二者具有使纤溶酶原转换成纤溶酶，促进纤维蛋白溶解的作用纤溶酶降解ECM，活化MMP，进一步促进纤维化溶解PAI1上调抑制ECM降解，ECM堆积，促进肾小球硬化,PAI1,.,Ang通过AT1r直接促进PAI1生成。PAI1通过纤溶酶依赖和非依赖途径促进纤维化醛固酮与Ang在刺激PAI1生成中有协同作用。抑制醛固酮进一步降低PAI1水平Ang亦可刺激PAI1生成硬化逆转直接与PAI1减少有关,.,TGF,TGF促进细胞外基质合成主要是通过PAI1起作用TGF促进上皮细胞与内皮细胞凋亡,.,大剂量ARB逆转肾小球硬化与PAI-1减少有关（JASN2005，16-966）,5/6肾切除SD大鼠，8周后肾活检，将肾小球硬化程度相同者分为4组。对照组。无治疗（n13）大剂量氯沙坦组（n13）。L80mg/L.DW。相当于10mg/kg/L，最低降压剂量的4倍大剂量依那普利组（n14）E200mg/L.DW