FDA如何进行无菌药品生产检查

FDA如何进行无菌药品生产检查,奥星设备与工艺系统事业部刘继峰2012-11,目录,2/175,目录,3/175,FDA和FDA对无菌生产的想法,1FDA简介FDA（FoodandDrugAdministration），美国食品药品监督管理局，是国际医疗审核最具权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关，由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人士组成。FDA的内部机构分工是国际上各国药品监管机构工作分工的重要参考，FDA的监管理念引领着国际法规更新和药品监管体系的进步。,4/175,FDA和FDA对无菌生产的想法,2FDA对无菌生产的想法由于无菌制剂的给药途径要求的无菌性、生物代谢的快速吸收和避开肝首过效应、无菌检测的局限性、无菌生产对关键工艺参数的依赖性等特性使得无菌制剂成为所有制剂中的高风险产品。因此，FDA对无菌生产的检查是所有药品生产检查中最严格、最细致的。,5/175,FDA和其对无菌生产的想法,2FDA对无菌生产的想法无菌制剂分为两大类：最终灭菌产品和非最终灭菌产品。最终灭菌产品对无菌性的保证主要依靠灭菌工艺。非最终灭菌产品对无菌性的保证主要依靠无菌环境和无菌操作工艺。因此，FDA对无菌生产的检查中对灭菌工艺的检查和无菌环境/无菌操作工艺的检查是重点。,6/175,目录,7/175,FDA对药品生产检查的理论基础,FDA对药品生产检查以下列理论为基础1六大系统FDA对药品生产的检查是按照系统进行检查的，而不是按照产品进行检查。因此六大系统是FDA检查的理论基础。,基础与核心,8/175,FDA对药品生产检查的理论基础,FDA对药品生产检查以下列理论为基础2风险管理风险是危害出现的可能性和严重性的复合体。FDA对药品生产检查的终极目的就是将劣药对消费者的危害降至最低。因此，风险管理是FDA对药品生产检查的理论基础。,9/175,FDA对药品生产检查的理论基础,FDA对药品生产检查以下列理论为基础3变更与验证/再验证变更会对产品质量和工艺稳定产生诸多不确定的关键影响或者潜在关键影响，因此对变更的控制和对变更产生影响的评估是FDA对药品生产检查的理论基础。同时，验证和再验证是对产品质量均一性和工艺稳定性的有效保证，因此验证和再验证也是FDA对药品生产检查的理论基础。,10/175,FDA对药品生产检查的理论基础,FDA对药品生产检查以下列理论为基础4偏差和纠正/预防措施药品生产过程中和质量管理过程中偏差的发生是不可预计的，对偏差的报告、偏差产生原因的分析以及当时采取应急纠正措施和将来实施的预防措施是补救性的风险控制，因此对偏差的处理和纠正/预防措施的实施是FDA对药品生产检查的理论基础。,11/175,FDA对药品生产检查的理论基础,FDA对药品生产检查以下列理论为基础5产品质量回顾产品质量回顾可以确认现行工艺及控制方法下产品的安全性、有效性、持续性以及质量符合规定水平；可以发现明显趋势，做出正确分析和评价，便于改进；可以使FDA掌握企业年度产品质量动态及质量管理效果，总结经验提高质量管理效率。因此产品质量回顾的有效执行是FDA对药品生产检查的理论基础。,12/175,目录,13/175,FDA药品生产检查通则,FDA检查员指导手册CP7356.002,第一部分背景FDA的主要任务就是对原料药及制剂生产、销售的所有方面进行相应的法律监管以确保这些产品符合联邦食品药品化妆品法案的要求。FDA已开发出了两项基本策略：1）通过对企业的检查，包括采集和分析相关样品，来进行评估原料药和制剂生产、包装、检验和储存的条件和方法。2)通过一系列监督活动如从销售渠道抽取和分析样品来监督原料和制剂的质量。,14/175,FDA药品生产检查通则,第二部分执行2.1目的生产检查的目的是为了将消费者接触劣药的机会降至最低。生产检查所进行的检查、样品抽取与分析和随后采取的法律或行政措施都是为了：1）判定被检查的企业是否按照相应的cGMP要求运行；为采取行动防止劣药进入市场以及将劣药从市场中去除，并对责任人采取相应的措施提供依据。,FDA检查员指导手册CP7356.002,15/175,FDA药品生产检查通则,2)为决定是否批准某企业的新药申请提供cGMP评估意见。3)为接受检查中的企业提供法规达标水平的信息输入。4)延伸FDA在判定药品生产符合cGMP方面的专业化水平，也是FDAcGMP政策和指导性文件的继续。,FDA检查员指导手册CP7356.002,16/175,FDA药品生产检查通则,2.2策略A对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等）药品是通过许多种物理性的操作将各成分和容器，封口材料等组成的一种可以销售的产品。药品生产企业内的各种活动可以组成一系列相互关联的系统化的操作和活动。控制所有这些系统就能有助于确保企业生产出安全、有效，符合应有的质量和纯度特征的药品。,FDA检查员指导手册CP7356.002,17/175,FDA药品生产检查通则,每两年一度的检查要按照下列程序来进行：1）减少劣药进入市场的危险；2）增强企业与FDA之间的沟通；3)对企业内部的生产操作提供及时的评估；4)为FDA与企业之间就企业符合GMP要求的持续情况提供有序的反馈渠道。该程序适用于所有的药品生产运作。该检查是一种对2个或多个系统进行的审计性检查，质量系统是强制性的检查内容。检查中对要检查系统数量的选择取决于检查的目的。,FDA检查员指导手册CP7356.002,18/175,FDA药品生产检查通则,B系统性检查-检查方法对药品生产企业的检查及对结果的报告应按照系统性方法来进行。按系统进行检查，而不是按产品检查，能够提高检查的效率，因为系统通常包含多种产品。每两年一度的检查都将能判定所有的产品是否符合/不符合要求。检查范围应能代表该企业所生产的所有的产品。因为对企业所进行的多次检查不必覆盖所有的产品，这样就能实现高效率。由于能随时得到更新了的所有产品的信息就能避免对申请批准的拖延。,FDA检查员指导手册CP7356.002,19/175,FDA药品生产检查通则,通过选择特定的范例，每个系统所包含的范围会非常详细，这样系统性检查的结果就能够反映出系统内每种产品的受控状态。如果系统是适当的，则该企业内所有产品也就是合格的。例如，一个企业处理物料的方式（即，接收、取样、检测、放行等）对所有的产品都是一样的。检查员没有必要去检查所有产品的物料系统。对生产系统也一样，对诸如SOP的使用，中间体的管理，设备的标识，过程取样和检测有一个通用的要求，这些可以通过从不同产品中抽取产品样本来进行评估。,FDA检查员指导手册CP7356.002,20/175,FDA药品生产检查通则,选择某一系统中具体的方面由带队检查员决定。任何检查都没有必要覆盖所有的系统。完成对一个系统的所有检查可能需要进一步探究另一个/其它系统内活动的内容以充分证明所得出的发现。然而，这并不是说要对其它所有的系统进行全面检查。,FDA检查员指导手册CP7356.002,21/175,FDA药品生产检查通则,C对原料药及制剂生产的系统性检查计划对原料药及制剂生产审计的系统性计划由以下方面构成：C1质量系统该系统是为了保证全面符合cGMP和内部程序及规格标准的要求。该系统包括质量控制和其所有的评审和批准职责（如，变更控制，返工，批放行，年度评审报告，验证方案和报告等）。它包括对所有产品失败的评估和对退回和回收制剂的评估。,FDA检查员指导手册CP7356.002,22/175,FDA药品生产检查通则,C2厂房设施与设备系统该系统包括为药品生产提供适宜的环境和资源。它包括：a)厂房设施及其维护b)设备确认（安装和运行）；设备校正和预防性维护；清洁和清洁方法的验证。性能确认是工艺验证检查的一部分，它评估工艺是在该系统范围内进行；c)空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。,FDA检查员指导手册CP7356.002,23/175,FDA药品生产检查通则,C3物料系统该系统包括对产品，组分(包括水和气体)、容器和封口材料进行控制的措施和活动。它包括对计算机化的存货清单控制程序的验证，药品储存，销售管理和记录。C4生产系统该系统包括对药品的生产、加工、配制、过程取样和检测、工艺验证等进行控制的措施和活动。它还包括建立所批准的生产程序，和记录生产程序的执行过程。,FDA检查员指导手册CP7356.002,24/175,FDA药品生产检查通则,C5包装和贴签系统该系统包括对药品包装和贴签进行控制的措施和活动。它包括书面程序，标签的检测和使用，标签的储存和发放，对包装和贴签操作的控制，对这些操作的验证。C6实验室控制系统该系统包括对实验室操作、检测、分析方法的研发和验证或确认、稳定性计划等相关的措施和活动。这样做是为了按照药品生产六大系统的原理将cGMP各章节组合起来。,FDA检查员指导手册CP7356.002,25/175,FDA药品生产检查通则,2.3两种性质的检查A监督性检查A1全面检查全面检查是一种监督性检查或达标检查，其目的是对该企业执行cGMP的情况提供一次广泛而深层次的评估。在没有某企业执行cGMP的情况资料或资料很少的情况下采取这种方法（如，对新企业）；或在对某一企业执行cGMP的情况有怀疑时（如，某个企业历史记录显示其只在短时间内执行cGMP和有反复）。,FDA检查员指导手册CP7356.002,26/175,FDA药品生产检查通则,2.3两种性质的检查A监督性检查A1全面检查在全面检查的过程中，质量系统的检查确认可以适当地覆盖其他系统。全面检查通常包括至少四个系统的检查，其中一个必须是质量系统（该系统包括年度产品评审的职责）。,FDA检查员指导手册CP7356.002,27/175,FDA药品生产检查通则,2.3两种性质的检查A监督性检查A2简略性检查简略性检查是一种监督性或达标检查，其目的是对某企业执行cGMP情况的高效评估。简略性检查通常用于某企业有执行cGMP的良好记录，没有重大的产品召回，或产品失败或警告事件，或在最近两年内该企业药品生产方面仅有很少的变更情况。由全面检查转变为简略性检查依赖于在一个或多个系统中未发现否决项的情况。,FDA检查员指导手册CP7356.002,28/175,FDA药品生产检查通则,2.3两种性质的检查A监督性检查A2简略性检查简略性检查通常包括至少对两个系统的检查性审计，其中一个系统必须是质量系统（该系统包括年度产品评审的职责）。地区分局药品计划管理处应确保在后面持续的简略性检查中对系统的选择是轮换性的。在简略性检查过程中，质量系统的检查确认可以适当地覆盖其他系统。,FDA检查员指导手册CP7356.002,29/175,FDA药品生产检查通则,2.3两种性质的检查B达标检查达标检查是在采取了法律行动之后为评估或确认纠正措施是否达标的检查。达标检查的范围应与发现缺陷并要采取纠正措施的区域有关。另外，该范围应包括纠正措施采取后能对某公司达标的整体情况做出判定的那些系统。在前一次检查发现违背cGMP的情况后，该公司应该把其所有的运作纳入纠正行动计划内，而不是仅仅纠正FDA-483所列的那些内容。特别是发现违背cGMP情况后，达标检查就应采用全面检查方式。,FDA检查员指导手册CP7356.002,30/175,FDA药品生产检查通则,2.3两种性质的检查B达标检查达标检查包括目标性检查。目标性检查是为了检查某些已引起了FDA关注的特殊问题而采取的达标检查。这些问题可由现场预警报告(FARs)，企业投诉，召回，产品欠缺等反映出来。也可以把这些内容纳入其它达标程序内，然而，每一次GMP检查范围的增加要先行报告。随着需求的增加目标性检查也可以纳入本检查中。,FDA检查员指导手册CP7356.002,31/175,FDA药品生产检查通则,第三部分检查对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷，而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。这一系统的所有方面均应覆盖到，覆盖的深度与发现问题的不同有关。,FDA检查员指导手册CP7356.002,32/175,FDA药品生产检查通则,第三部分检查3.1质量系统对质量系统的评估分为两个阶段。第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制，和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途。这也包括相关的记录保持系统。第二个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。,FDA检查员指导手册CP7356.002,33/175,FDA药品生产检查通则,a.产品回顾：至少每年一次，产品回顾应包括下列内容：-对每一产品来说，回顾批次应是所生产批次的代表；-质量趋势分析。b.顾客投诉评审（质量及药学方面）：记录；评估；及时的调查；包括适宜时采取的纠正措施。c.与生产和检测有关的偏差和失败检查：记录；评估；及时的调查；包括适宜时采取纠正措施。d.变更控制：记录；评估；批准；再验证需求的评估。e.产品改进方案：对已上市产品。,FDA检查员指导手册CP7356.002,34/175,FDA药品生产检查通则,f.返工/再新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响。g.退货/回收：评估；在理由充分时扩大检查；处理。h.不合格品：在理由充分时扩大检查；适宜时采取纠正措施。i.稳定性失败：在理由充分时扩大检查；预警评估；处理。j.待检产品。k.验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）。l.培训/质量控制部门员工资格确认。,FDA检查员指导手册CP7356.002,35/175,FDA药品生产检查通则,3.2厂房设施与设备系统3.2.1厂房设施a.清洁和维护。b.厂房设施布局图和防止交叉污染的空气处理系统（如，青霉素，内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）。c.生产中防止污染和混淆的特殊区域。d.通用的空气处理系统。e.对建筑物实施变更的控制系统。,FDA检查员指导手册CP7356.002,36/175,FDA药品生产检查通则,f.照明，饮用水，洗浴和卫生设施，下水道和废物处理。g.建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用。3.2.2设备a.设备的安装和运行确认。b.设备设计，容量，位置的适宜性。c.设备表面不应有反应性，释放性，或吸附性。d.设备运行所需物质的适当使用（润滑油，冷冻剂，冷却剂等），接触产品/容器/等。,FDA检查员指导手册CP7356.002,37/175,FDA药品生产检查通则,e.清洁程序和清洁验证。f.采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其他药物/非药用化合物的污染。g.诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校正和维护，以保证标准品，原料，试剂等，储存在正确的温度。h.设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和安全。i.设备变更控制系统。j.设备标识的实行。k.任何非预期性偏差的文件性调查。,FDA检查员指导手册CP7356.002,38/175,FDA药品生产检查通则,3.3物料系统a.人员培训/资格确认。b.原料、容器、封口材料的标识。c.原料、容器、封口材料的库存帐目。d.储藏条件。e.在经检测或检查和准予放行之前储存于待检状态。f.取样的代表性，取样后用适宜的方法进行的检测或检查。g.每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别试验。,FDA检查员指导手册CP7356.002,39/175,FDA药品生产检查通则,h.每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别。i.对供应商出据的原料、容器、封口材料的检测结果进行检测和验证。j.对不符合接受标准的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企业对原料来源的确认程序。k.对原料、容器、封口材料进行适宜的再检测/再检查。l.原料、容器、封口材料的先入先出。m.被拒绝物料的隔离。n.水和工艺用气的供应，设计，维护，验证和运行。,FDA检查员指导手册CP7356.002,40/175,FDA药品生产检查通则,o.容器和封口材料不应释放出物质，与药品反应，吸附药品。p.物料处理操作中的变更控制系统。q.计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全保障。r.制剂的逐批销售记录。s.任何非预期偏差的文件性检查。,FDA检查员指导手册CP7356.002,41/175,FDA药品生产检查通则,3.4生产系统a.人员培训/资格确认。b.生产工艺的变更控制系统。c.适宜的投料的程序与规范。d.按100%含量配制/生产。e.设备标有内容物，和生产阶段和/或状态标识。f.容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认。g.计算和记录实际产量，实际产量与理论产量的百分比值。,FDA检查员指导手册CP7356.002,42/175,FDA药品生产检查通则,h.及时完成批生产记录的填写。i为每一生产阶段的完成，确立时间限制。j.过程控制的实施和记录，检测和检查（如，pH值，混合充分性，重量偏差，澄清度）。k.中间体质量标准和产品质量标准的一致性和理由。l.防止非无菌制剂受到致病菌污染。m.遵守预处理程序（如，设定，清场等）。n.设备清洁和使用记录。,FDA检查员指导手册CP7356.002,43/175,FDA药品生产检查通则,o.主生产记录。p.批生产记录。q.工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性。r.变更控制；再验证需求的评估。s.任何偏差的文件性检查。,FDA检查员指导手册CP7356.002,44/175,FDA药品生产检查通则,3.5包装和贴签系统a.人员培训/资格确认。b.包装和贴签材料的接收。c.包装和贴签操作变更的控制系统。d.标签的储存和贴签，包括发放的贴签和退回的贴签。e.不同产品间，大小、形状和颜色相似标签的控制。f.对用于直接接触产品的外观相似容器的切割式标签，应采用100电子或视觉确认系统予以监测或使用非专用生产线。,FDA检查员指导手册CP7356.002,45/175,FDA药品生产检查通则,h.不使用多联印刷标签，除非其尺寸，形状或颜色有明显区别。i.对暂没有贴签，但已装有药品的，在以后采用复合专用标签的容器管理。j.包装记录应包括所使用标签的样张。k.对标签的发放，所发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的管理。l.贴签后产品的检查。m.对购进的标签适当的检查（按样稿审核）。,FDA检查员指导手册CP7356.002,46/175,FDA药品生产检查通则,n.批号的使用，对剩余的已打有批号/控制号标签的销毁。o.在不同贴签和包装线之间有物理/空间隔离。p.对与生产线相关的打印装置的监管。q.生产线清场，检查和记录。r.标签上应有适宜的有效期。s.符合包装的防非法开启要求。t.包装和贴签操作的验证，包括计算机化流程的验证和安全性确认。u.任何偏差的文件性检查。,FDA检查员指导手册CP7356.002,47/175,FDA药品生产检查通则,3.6实验室控制系统a.人员培训/资格确认。b.有足够的人员从事实验室操作。c.有足够的实验设施设备。d.分析仪器和设备的校正和维护计划。e.计算机化或自动化过程的验证和安全性确认。f.对照品：来源；纯度和含量，进行检测以确保与现行的法定对照品等效。,FDA检查员指导手册CP7356.002,48/175,FDA药品生产检查通则,g.色谱系统的系统适应性检查(如,GCHPLC)。h.规格，标准，和抽取具有代表性样品的方法。i.遵守书面的分析方法。j.分析方法的验证。k.试验操作变更控制系统。l.对样品进行所要求项目的检测。m.任何偏差的文件性检查。n.所有检测的完整性检测记录并对检测结果进行总结。,FDA检查员指导手册CP7356.002,49/175,FDA药品生产检查通则,o.原始数据的质量和保存（如，色谱图和光谱图）。p.原始数据与结果的关系；未使用的数据的保存。q.遵守适宜的OOS程序，包括及时完成检查。r.适宜的留样；留样检查记录。s.稳定性检测计划，包括稳定性检测方法的是否适合。,FDA检查员指导手册CP7356.002,50/175,FDA药品生产检查通则,第四部分缺陷项如检查发现一个企业运行处于非受控状态，则可以此作为依据采取适宜的告诫，行政和/或法律行动。当该企业的管理层在一个适宜的时间限度内不能或不愿意提供适当的纠正措施时，就应建议采取与所遇到的情况相适应的法律行动。当决定采取哪一种行动时，最初的决定取绝于问题的严重程度和能最有效的保护消费者为出发点。所检查的系统内表明有严重的缺陷和/或缺陷的趋势的证据足够表明该系统的失控，并也可以促使考虑发出警告信或其它执法行动。,FDA检查员指导手册CP7356.002,51/175,FDA药品生产检查通则,当考虑采取何种行动时，初始决定应基于问题的严重程度和/或问题的发生频率。举例如下：4.1质量系统1)没有审核/批准程序。2)没有按要求记录所完成的操作。3)没有审核文件。4)没有调查和处理偏差/失败/投诉。5)没有评估其它系统以确保符合GMP和SOPs。,FDA检查员指导手册CP7356.002,52/175,FDA药品生产检查通则,4.2厂房设施和设备1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它药用化合物污染；或有明显的污染可能，有明显的污染途径，诸如空气传播或通过不清洁的设备。2)对非专用设备没有进行清洁程序验证。对专用设备缺少表明清洁效果的证据。3)没有对偏差进行调查的文件记录。4)没有建立和遵守设备变更控制系统。5)没有对设备，包括计算机，进行确认。,FDA检查员指导手册CP7356.002,53/175,FDA药品生产检查通则,4.3物料系统1)销售或放行使用了不符合既定标准的产品或物料。2)没有对原料进行至少一种专属性的鉴别检测。3)没有对偏差进行调查的文件记录。4)没有建立和遵守物料处理变更控制系统。5)没有依据水的预期用途对水系统进行验证。6)没有对计算机化流程进行验证。,FDA检查员指导手册CP7356.002,54/175,FDA药品生产检查通则,4.4生产系统1)没有建立和遵守生产系统运行变更控制系统.2)没有对偏差进行调查的文件记录。3)没有进行工艺验证。4)没有对计算机化流程进行验证。5)批生产记录不完整或缺少。6)没有遵守既定的中间体控制，检测和指标。,FDA检查员指导手册CP7356.002,55/175,FDA药品生产检查通则,4.5包装和贴签系统1)没有建立和遵守包装和贴签操作变更控制系统。2)没有对偏差进行调查的文件记录。3)没有对计算机化流程进行验证。4)没有对包装和贴签操作进行管理这可能导致潜在的贴错标签。5)没有对包装操作进行验证。,FDA检查员指导手册CP7356.002,56/175,FDA药品生产检查通则,4.6实验室控制系统1)没有建立和遵守实验室操作变更控制系统。2)没有对偏差进行调查的文件记录。3)没有对计算机或自动系统进行验证。4)取样方法不正确。5)分析方法未验证。6）没有遵守已批准的分析程序。7)没有遵守适宜的OOS程序。,FDA检查员指导手册CP7356.002,57/175,FDA药品生产检查通则,4.6实验室控制系统8)没有保持原始数据。9)没有合适的稳定性实验方法。10)没有遵守稳定性计划。,FDA检查员指导手册CP7356.002,58/175,AnyQuestion？,59/175,目录,60/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,第一部分背景该程序适用于所有无菌药品的生产，包括无菌原料药，眼科用药，小容量注射剂(SVP)，大容量注射剂（LVP）以及其它无菌制剂。生物产品，兽药和生物分析药品不在本程序管辖范围内。,61/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,第二部分实施2.1目的为确定某无菌原料药，无菌制剂生产者符合食品、药品和化妆品法案和药品生产质量管理规范的规定(cGMP)，提供进行检查的指南。对那些已发现不符合上述要求的企业采取适宜的行动。获得关键行为的资料，识别出需要采取纠正措施和改进的行为，评估无菌制药行业药品生产质量管理规范的实施现状。,62/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,2.2程序实施指南对无菌药品生产企业的检查有两种：全面检查和简略性检查。在简略性检查里，只检查影响无菌药品质量的主要系统的关键部分。如果所得到的资料表明该企业的行为符合cGMP，检查可以就此结束。应当指出从任何方面来说，这种检查并不限制检查员的主动性。如果在本检查所列的系统之外发现了可疑的问题，鼓励检查员根据他/她的意愿扩大检查范围。全面检查是对关键生产系统和工艺及其验证进行的深入检查，目的是对企业所有行为进行监督。,63/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,第三部分无菌工艺检查的评估指南为评估特殊的药品，生产系统和质量控制方法提供了下列参考。为便于参照现场检查报告中叙述的内容各问题均进行了编号。A组分的储存和准备1.该企业是否有适当的书面程序描述物料的接收，处理，该程序应能确保其无菌，无热原。2.对所有产品是否执行这些程序？3.是否使用着色剂？,64/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,A组分的储存和准备4.该企业是否有适当的书面控制程序描述标签及包装材料的接收，储存，取样，发放及其物料平衡。5.该企业使用切割式还是卷式标签？6.对不同品种或含量的产品是否使用颜色。形状，大小和格式相似的标签？7.该企业使用电子标签确认系统吗（条形码，机器视觉系统等）？予以描述。,65/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,A组分的储存和准备8.接收时，生产时是否对标签进行确认？9.是否在线打印标签内容，批号，有效期等？10.该企业使用专用的包装线吗？11.是否以统计学方法对接收的标签进行抽样？描述取样方法。12.标签是由企业制剂印制还是由外部供应商印制？13.在药品生产中这些程序是否已经得到了完全正确执行？,66/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,B评估系统14.该企业是否有供应商审计SOP？15.该企业是否已经对(a)原料(b)容器(c)封口材料(d)标签供应商进行了审计？报告最后审计日期。16.该企业是否有药品生产和过程控制的书面程序？17.生产和过程控制记录经过该企业的质量管理部门和指定的部门批准了吗？18.这些过程控制记录是否专为所生产的药品准备的？,67/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,B评估系统19.简要描述该企业对上述标准操作规范进行变更的程序。20.该企业有用于在批产品放行销售前评估和批准所有的批生产和控制记录的书面程序吗？21.这些程序在所抽查的药品的评估中得到了执行了吗？22.该企业制定了什么样的程序针对批生产记录中出现无法解释的偏差，或批失败或其任何一种原料不符合指标进行调查？,68/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,B评估系统23.在所抽查的药品出现批偏差/失败时这些程序得到了完全和彻底执行了吗？24.该企业是否有书面的控制机制，包括变更控制程序，来确保认所生产的药品符合既定的标准？25.是否对所生产的药品进行指定的过程和产品检测？26.是否符合所有的指标？,69/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,C主要系统和工艺a.环境监测27.向关键区域（产品暴露和灌装区域）输送的空气经过HEPA过滤器过滤并保持正压吗？28.输送至关键区域使用点的空气通过层流罩传送？速度是多少？是否测定关键区域或过滤器表面风速？29.输送至控制区的空气是如何过滤的（非无菌药品，过程物料，和容器/封口材料的准备区域）？,70/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,C主要系统和工艺a.环境监测30.该企业下列区域的空气质量等级是：1）产品暴露区域2）灌装区域3）周围区域31.厂房分级是以联邦标准209d或其它为基础？32.测定HEPA过滤器效果吗？33.多长时间测定一次HEPA过滤器的完整性？用什么方法检测？34.多长时间检查一次HEPA过滤器的空气流速？,71/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,C主要系统和工艺a.环境监测35.该企业对不同级别的区域有书面的监测程序吗？该程序描述了取样位置，与工作性质的关系，取样频率及科学合理的取样计划吗？描述制定取样程序的基础。36.生产过程中对所有级别的区域取样检测活性和非活性颗粒吗？37.报告对下列区域用动态取样方法取活性样品的频率：1）产品暴露区域2）灌装区域3）周围区域,72/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,C主要系统和工艺a.环境监测38.报告所使用的限定值，取样周期长度，和取样是在动态还是静态时进行的。39.报告所使用的活性取样仪器类型（STA，离心取样器，等）40.该企业有数据表明这些取样器能够使微生物恢复生长，而不会有诸如因微生物或培养基受到碰撞或干燥而对其存活性造成有害影响吗？41.报告每个取样点的实际空气取样量。,73/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,C主要系统和工艺a.环境监测42.测定沉降菌吗？描述暴露时间长度；取样频率；位置（包括接近关键操作部位）；微生物限定值。43.通常鉴别所发现的微生物吗？做到什么水平（种，属）？44.活性微生物监测程序中使用的培养基能够检测到霉菌，酵母菌，通过增菌研究能够检测到细菌吗？是否进行厌气菌监测？45.使用什么培养基？,74/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,C主要系统和工艺a.环境监测46对抗生素或其它抗菌药/细菌抑制剂使用灭活剂吗（如，青霉素酶）？该企业能表明它们有效吗？（能拿到记录吗？计算正确吗？）47.培养时间多长，培养温度多少？48.对下列区域多长时间测定一次非活性尘粒？1）产品暴露区域2）灌装区域3）周围区域49.使用什么样的取样装置？空气取样量多少？,75/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,C主要系统和工艺a.环境监测50.每个位置取多少样？对结果进行平均吗？51.取样仪器最近是什么时候校正的？52.在所抽取批次的药品生产时，环境监测结果合格吗？（描述所有偏差和企业的反应）。53.多长时间监测一次灌装间工作人员？54.该企业对人员监测的预警值和动作限值是多少？,76/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,C主要系统和工艺a.环境监测55.进行了什么类型的监测？56.该企业有对与药品接触表面进行监测的书面程序吗？57.对与药品接触表面的检测采用了什么类型的监测仪器（RODAC，擦拭等）？58.上次现场检查后空气处理或环境检测系统有任何变更吗？管理层有没有对变更进行评估以确定是否需要再验证？,77/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,C主要系统和工艺b.设备清洁/消毒59.有描述药品生产设备和容器清洁、消毒/灭菌的书面程序吗？60.这些书面程序是否描述药品生产设备和容器清洁、消毒/灭菌？,78/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,D生产设施a.更衣61.简要描述该企业的起始更衣程序和气闸后的再更衣程序。b.冻干62.如果冻干是由一家外部企业完成的，报告该企业的名称和地址。如果冻干是在企业内完成的，报告下列内容：63.冻干机的制造商64.企业冻干产品所占的百分比。,79/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,D生产设施b.冻干65.描述冻干设备内的加热和冷冻系统；用什么气体排除真空及其是否是无菌的；和温度控制系统。66.简要描述要冻干无菌产品的准备情况，包括当装入冻干机时保护产品免受污染的程序。67.药品是如何上塞的？68.如果是自动进行的，是在真空条件下？如果不在真空条件下，使用何种气体及该气体经过灭菌吗？,80/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,D生产设施b.冻干69.如果药瓶是在冻干腔室外上塞的，描述在该阶段如何保护已冻干的产品免受污染。70.该冻干机可以蒸气灭菌吗？71.描述在同品种不同批之间和不同品种之间冻干腔室的清洁程序（包括所使用的灭菌剂/清洁剂和暴露周期）。72.惰性气体和空气供应管线是如何清洁的、灭菌的？,81/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,D生产设施c.冻干验证73.冻干产品的无菌处理过程是否经过下列验证：1）培养基灌装研究2）其它（予以描述）74.如果进行了培养基灌装验证，所进行的灌装是否专门为评估该冻干工艺而做，还是作为无菌灌装工艺的一部分？75.是否使用了同药液灌装一样的接受标准（允许的污染比例）？如果不是，使用了什么标准？76.灌装的数量是多少？,82/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,D生产设施c.冻干验证77.在验证阶段，冻干腔室拉到多高的真空？78.培养基灌装瓶在真空状态下在冻干腔室内停留的时间与实际生产时保留的时间相同吗？79.培养基冻结了吗？80.在验证阶段是否同生产阶段一样在冻干机装载过程中进行环境监测？81.该企业是否有在上述操作以后进行培养基增菌培养的数据。82.在验证阶段是否同生产阶段一样在冻干机卸载过程中进行环境监测？,83/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,D生产设施c.冻干验证83.使用什么排除真空（氮气，空气，其它气体）？84.该企业是否对每种产品的冻干周期（如，时间，加热速度，温度，共晶熔化时间）进行了验证？（检查所抽取的药品和至少三个具有不同的物理和化学性质的其它药品的验证记录）。85.审核上述所说产品的最少三批冻干生产记录。周期参数和所观测的结果在验证范围内吗？86.该企业的接受和不接受标准是什么，包括性状，湿度，等项目吗？,84/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,E辅助系统a.注射用水87.该厂的原水是什么？88.简要描述在认为可以用于生产之前对原水所进行的处理。89.什么样的水可用于：1）原料的混合2）非产品接触面3）容器及封口材料的清洗4）容器及封口材料的最终淋洗5）产品接触面的最终淋洗6）用于生产无菌药品的水90.用什么样的工艺制备注射用水/无菌注射用水？,85/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,E辅助系统a.注射用水91.如制备的是蒸馏水，简要描述生产，输送和储存系统和温度。92.简要描述对注射用水系统的热原/微生物控制。93.该企业是否有书面程序详细规定所使用的各种水的指标和监测计划？94.检查所抽取批次的药品生产前两个月和生产后一个月的工艺用水取样检测结果，是否合格？（如果不合格，描述差距及该企业的反应）。95.自上次检查后工艺用水系统有任何变化吗？有无对这些变化进行评估以确定是否需要重新验证？,86/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,E辅助系统b.除热原96.采用何种除热原方法？如果采用的是干热法，报告一个周期的时间/温度。97.使用注射用水清洗吗？98.如果使用的是腐蚀性清洗剂，是什么清洗剂？99.使用了超滤装置了吗？100.描述所用的任何其它方法。,87/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,E辅助系统b.除热原101.上述那种方法用于：1）原料2）制剂用容器3）制剂用容器的封口材料4）接触无菌药品的表面5）生产设备6）制剂102.用什么方法测定内毒素：家兔或鲎试剂（LAL）？103.所有的除热原方法都经过验证已证明内毒素浓度至少有三个对数单位的下降？该企业有最初挑战研究时内毒素回收率数据吗？,88/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,E辅助系统b.除热原104.自上次现场检查之后除热原方法有任何改变/增加/去除吗？这些改变有无经过评估以确定是否需要再验证？105.如果热原检测是由厂外的机构完成，报告该机构的名称和地址。,89/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,F容器和封口材料的完整性a.微粒106.评估该企业用于检查微粒数量的方法和标准的适宜性。107.进行目测检查的操作人员每次持续时间是多少？108.该企业在微粒方面总体拒绝比例是多少，主要是那种类型的微粒？109.R报告对微粒来源/类型的调查结果（非目测检查）,90/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,F容器和封口材料的完整性a.微粒110.在评估该企业不溶性微粒控制方法的适宜性时，要目检已通过该企业检查的有代表性数量的样品（至少100个）。报告所检查的数量；通过的数量；失败的数量。（可抽取库存的产品进行此项检查，该企业对不溶性微粒的正常拒绝水平是多少（）？）111.如果该企业使用了一套自动化的检测方法，提供该设备的名称和灵敏度。112.该企业对不溶性微粒的预警值，动作值和拒绝水平是多少？,91/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,F容器和封口材料的完整性a.微粒113.简要描述当其中一种水平超标时该企业的处理方法（如可能应附上SOP）114.不溶性微粒检测的频次是多少？115.如果不溶性微粒的水平是由企业外的其它机构测定的，报告该机构的名称与地址。116.自上次现场检查之后对不溶性微粒污染的检测有任何变更吗（如，仪器方面）？这些改变有无经过评估以确定再验证的需求？,92/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,G灭菌系统a.总则117.该企业生产的时哪种类型的注射剂？1）溶液剂；2）混悬剂；3）冻干剂；4）粉末分装。118.这些产品用到制瓶（制袋）、装填，封口联动机器了吗？119.上述哪种产品是采用无菌工艺生产的？120.可以采取最终灭菌法生产的产品有采用无菌工艺生产的吗？（如有，描述该企业无菌工艺生产这些产品的理由）。,93/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,G灭菌系统a.总则121.该企业所有的无菌灌装药品含有防腐剂吗？他们通过了USP防腐效力检测了吗？122.如果在检查现场得不到所要的资料，应记录何处可以取得该资料。如果该企业没有对特别参数进行记录，或不愿意出示，应记录由此可能产生的影响。注：如果在生产和/或验证阶段使用了生物指示剂，列出所使用的各种指示剂资料。,94/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,G灭菌系统a.总则123.合同灭菌商：如果所检查的企业是一家合同灭菌商，选择一种原料药/容器封口系统并跟踪一个完整的灭菌过程。尽可能完成多一些项目，特别是通则项下和该原料药/容器封口系统中所用的灭菌方法类型。,95/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,G灭菌系统b.蒸气灭菌124.报告蒸汽灭菌器（高压灭菌器）的制造商。125.该高压灭菌器内部容积是多少？126.灭菌剂是什么（如，蒸汽，过压空气，过热水）？127.如果有夹层，相对腔室而言夹层保持多少压力/温度？128.使用什么类型的过滤器及多长时间对其进行一次完整性检测？129.过滤器是疏水性的吗？为防止产生冷凝水对过滤器壳体加热吗？,96/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,G灭菌系统b.蒸气灭菌130.灭菌周期控制是手动的还是程控的？131.使用的是什么类型的监测和控制传感器（如，玻璃水银温度计，热电偶，RTD，压力表）？132.这些传感器是如何校正的？基准可追溯至NIST吗？133.如果该高压灭菌器装有蒸汽喷嘴，对其进行描述（此种情况应有不止一个蒸汽进管）。,97/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,G灭菌系统b.蒸气灭菌134.如果该企业使用有不止一台高压灭菌器，蒸汽生产系统的能力是多少？135.灭菌周期参数是多少？（将主工艺记录/SOP中的参数与所抽取产品的生产记录进行比较）。136.该企业下列指标的参数和实际观察到的参数是多少：1）时间2）温度3）压力4）压力降速度（按压力对时间描述）,98/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,G灭菌系统b.蒸气灭菌137.上述参数是如何监测的（如未监测，应说明）：138.在每个灭菌周期内均监测冷点吗？139.报告其它特性（如，空气质量，水质，预警值，等）。140.自上次现场检查以来该蒸汽灭菌系统有任何变更吗？这些改变有无经过评估以确定是否需要再验证？,99/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,G灭菌系统c.蒸汽灭菌验证141.该企业是否有书面验证程序，包括：(1)设备的安装确认；(2)设备运行确认；(3)带产品的性能确认；(4)什么情况下系统需要再验证和执行程序。142.验证文件是否包括：(1)空载热分布研究-(1.a)运转次数；(1.b)是否确定冷点；(1.c)报告该企业允许的偏差和实际发现的偏差；,100/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,G灭菌系统c.蒸汽灭菌验证接142(2)所进行的热穿透研究-(2.a)对每一种装载形式/对使用的每一种体积的容器都进行了验证？(2.b)每一种形式的运转次数？(2.c)每一种形式均测定了冷点了吗？,101/175,FDA无菌药品生产检查细则,FDA检查员指导手册CP7356.002A,G灭菌系统c.蒸汽灭菌验证接142(3)使用的是那种温度测量系统？其对每一个热电偶均打印出独立的读数吗？(4)使用的是什么类型的热电偶？在每次运转前后均校正了吗？(5)校正时用了冰点参照标准了吗？(6)高温对照标准是否均有NBS可追溯性吗？,102/175