治疗药物监测

治疗药物监测,自1992年开始应用TDX进行治疗药物监测，参加全军及卫生部治疗药物监测室间质控考核，合格率100%。TDM工作与合理用药咨询服务相结合，为临床制订个体化用药方案提供依据，推动了合理用药工作的深入开展。,我院TDM开展情况,常规开展了地高辛、环孢菌素A、FK506、茶碱、卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、甲氨喋呤等,TDM的定义,靶浓与血浓关系,血浓与药效,(受体)组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡,血药浓度与药效,一、TDM的原理和基础,药效与游离浓度,举例：如在肝硬化患者体内，奎尼丁的游离型药物浓度可增加3倍，但是总药物浓度变化并不明显。克服游离型药物浓度测定上的困难,（一）血药浓度与药效呈直接关系,药理效应强度和血药浓度的线性关系,（二）药效滞后于血药浓度,药理效应血药浓度滞后环,原因1.药物向效应部位分布需要一定的平衡时间,2.药物的间接作用,如华法林的抗凝血效应,苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系,阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系,（三）不同血药浓度表现出不同药效,二、TDM的临床指征,在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。,病人是否使用了适用其病症的最佳药物？药效是否不易判断？血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？药物对于此类病症的有效范围是否很窄？,药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。,哪些药物需要TDM？,一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。地高辛的有效血药浓度为0.82.0ng/mL，但是超过2.0ng/mL则可出现中毒症状。,二、体内消除按非线性药动学进行的药物,按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系,苯妥英钠、茶碱、水杨酸,三、患有肝、肾、心脏等疾病,正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化（庆大霉素剂量：1.7mg/kg;箭头表示每8h静脉注射）,剂量不足？.,地高辛室上性心律失常,中毒？,四、治疗作用与毒性反应难以区分的药物,奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响,五、合并用药,六、需要长期用药的患者七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异,常规监测品种,下列情况一般不考虑进行TDM,药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。有效血药浓度还不明确的药物。药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。,三、TDM的实施,TDM流程,1、样品性质,血浆血清全血其他：唾液、尿液或脑脊液等,2、取样时间,单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。,3、测定什么？,1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测,4、测定方法（1）测定方法的要求精密度：RSD10%好，15%可接受，再大不可用准确度：一般在80%120%认为可行灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为原则。选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他物质的干扰（2）分析手段的选择经典的化学分析方法仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法间的联用。一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有不同的实验条件（3）分析方法的质量控制,4、测定方法(游离药物)平衡透析法：半透膜，一侧样品，一侧缓冲液，透析后测定缓冲液浓度；适用于测定游离药物浓度较高的药物，费时！存在稀释作用。超滤法：利用离心力强迫游离药物透过半透膜，可能打破蛋白结合平衡。,5、结果解释,对TDM结果的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。,（1）临床资料的掌握,（2）药动学资料的掌握,（3）实测值与预期值比较,有效血清药物浓度范围,有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。,比如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到10.7gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。,四、万古霉素血药浓度监测,1997年日本发现中敏金葡菌,1996年国内上市,1958年上市,1956年问世,万古霉素的体内代谢过程,万古霉素治疗药物监测,PK/PD分类：时间依赖性，具有PAE（1-2h)，最佳杀菌效应为4-5倍MIC。万古霉素血药浓度要求谷浓10-20ug/ml，峰浓20-40ug/m