细胞信号传导-导论

,南开大学医学院李董,细胞信号传导,细胞信号传导是当前生命科学研究的重点和热点。细胞信号传导涉及生命过程的各个方面，对维持细胞功能及机体生存至关重要。,信号传导紊乱将导致人体功能障碍、疾病、甚至死亡。细胞信号传导途径在癌症、心血管疾病、糖尿病和大多数疾病中扮演着重要角色。对细胞信号传导机制及通路的了解已成为药物创新、防治疾病的关键。,什么是信号转导,边关遇侵烽火发，驿站速递如赛马。飞骠一骑冲京城，皇家得讯急应答。,ThreeStages：ReceptionTransductionResponse,定义,针对外源信号所发生的细胞应答的过程称为信号传导（Signaltransduction）。,Cell-signal专题,细胞信号传导（第三版），孙大业主编，科学出版社，2001年10月,细胞信号(生命科学新视野3)，(美)多克希，科学出版社，2007年11月,细胞信号传导的分子基础与功能调控，姜勇等，科学出版社，2005年9月,内容提纲,一、胞外信号二、受体三、第二信使四、蛋白激酶系统五、连接分子六、细胞信号转导的效应七、信号传导异常与疾病,信号分子,胞外信号分子(extracellularsignalmolecules)第一信使胞内信号分子(intracellularsignalmolecules)第二信使核内信号分子第三信使,一、胞外化学信号(Primarymessage),物理信号化学信号生物信号能与受体呈特异性结合的生物活性分子称配体（ligand）。,胞外化学信号,胞外化学信号可以分为2类：1.可溶性的2.膜结合的,1.可溶性的化学信号,脂溶性的水溶性的,PG,几种分泌方式,1.内分泌(endocrine)2.旁分泌(paracrine)3.自分泌(autocrine)4.神经分泌,内分泌系统免疫系统神经系统,1、含氮的激素（1）氨基酸衍生物：Trp褪黑激素、5-HTTyr甲状腺激素、肾上腺素（2）肽类和蛋白质激素：胰岛素、神经激素2、脂肪酸衍生物：前列腺素3、类固醇激素（甾类激素）：肾上腺皮质激素、性激素,激素（Hormone）,膜受体,胞内受体,细胞因子（Cytokine）,白细胞介素(interleukin,IL)干扰素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生长因子(Growthfactor,GF)趋化因子(chemokineCK),1.受体：膜受体2.分类：,神经递质（Neurotransmitters）,胆碱类：Ach氨基酸类：Gly、Glu、GABA单胺类：DA、5-HT、NE,1.受体：离子通道耦联受体2.分类：,2.膜结合的化学信号(contact-dependentsignalingmolecules),T细胞B细胞,MHCmajorhistocompatibilitycomplexTCRT-cellreceptorAPCantigenpresentingcellsLATlinkerfortheactivationofTcells,免疫系统,counterreceptor,小结,一、胞外化学信号1.可溶性的激素内分泌细胞因子旁分泌和自分泌神经递质神经分泌2.膜结合的T细胞、B细胞,二、受体（receptor）,能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质叫做受体。,细胞之间的作用是相互的，一个细胞表面的受体，就可能是另一个细胞表面受体的配体，或者说是另一个细胞表面受体的反受体（counterreceptor）。,受体与配体间作用的特点,高度特异性高度亲和力可饱和性可逆性,配体受体结合曲线,受体可以分为：（一）胞内受体（Intracellularreceptor）（二）膜受体（Membranereceptor）,胞内受体（亲脂信号，除前列腺素）膜受体（亲水信号,膜结合的信号）,1.配体：亲脂信号（类固醇激素/甲状腺激素/视黄酸）2.分类：胞浆受体+核受体3.性质：DNA结合蛋白(或转录因子)4.结构：,（一）胞内受体,胞内受体结构示意图,具有转录活性,含锌指结构,结合激素，使受体二聚化，激活转录,含核定位序列(NLS),Steroidhormone,雌激素与胞内受体,（二）膜受体,1.配体：亲水信号（+前列腺素+膜结合信号）2.分类：(A)离子通道耦联受体(B)七跨膜受体（G蛋白耦联的受体）(C)单次跨膜受体a.催化性受体b.酶耦联受体,(A)离子通道耦联的受体(ion-channel-linkedreceptor),1.配体：神经递质2.特点：受体=离子通道3.分类：阳离子通道（N-AchNa+、GluCa2+）阴离子通道（Gly、GABACl-）,N-Ach受体,5个亚单位（）：Ach结合位点Na+通道3种构象（关闭-结合打开-结合关闭）,（B）G蛋白耦联的受体(GPCR,G-protein-coupledreceptor),第二信使,1.最大的受体家族2.受体家族结构相似：（1）一条多肽链（2）膜外与配体结合跨膜七次膜内与G蛋白结合,受体,配体,肾上腺素、DA、M-Ach、阿片类、嘌呤类、PG、一些多肽激素味觉受体、嗅觉受体和视紫红质,1.3个亚基：或者1个亚基（小G蛋白，如ras）2.特性：具GTP酶的活性（亚基）,GTPGDP,G蛋白(GTPbindingprotein),GPCRs介导的信号转导系统,1.AC-cAMP-PKA途径经典第二信使学说2.PLC-IP3/DG-PKC途径双信使学说,AC-cAMP-PKA途径,Signaltransduction:AnewcanonOlivierPourquiNature433,208-209(20January2005)doi:10.1038/433208a,PLC-IP3/DG-PKC途径,（C）单次跨膜受体,胞外：与配体结合跨膜：1次胞内：有或者没有酶活性,催化型受体（受体=酶）酶耦联的受体（受体+酶）,催化型受体(catalyticreceptor),1.PTK受体2.Ser/ThrPK受体3.蛋白磷酸酶受体4.GC受体,1.PTK受体（proteintyrosinekinasereceptor）,EGFR的二聚化和自磷酸化,配体与受体结合受体二聚化受体自磷酸化底物磷酸化级联反应信号入核,EGFRsignalingnetwork,MolecularTargetinginRadiotherapy:EpidermalGrowthFactorReceptorTheodoreD.ChungandWilliamC.Broaddus，Mol.Interv.2005;5:15-19.,2.Ser/ThrPK受体（serine/threoninekinasesreceptor）,配体:TGF-超家族成员（TGF-、Activin/Inhibin/Nodal和BMP）效应:抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞和作为胚胎发育过程中的诱导信号等。,3.蛋白磷酸酶受体,主要是酪氨酸磷酯酶受体（receptortyrosinephosphatases，RPTP）。作用：控制磷酸酪氨酸残基的寿命。不是简单的与RPTK相反，可能与PTK一起协同工作，如参与细胞周期调控。,Domainstructureofthereceptor-likeproteintyrosinephosphatasefamily.Bescoetal.BMCGenomics20012:1doi:10.1186/1471-2164-2-1,4.GC受体（guanylatecyclasereceptor）,GC的分类1.膜结合的GC受体（配体：ANP等）2.胞浆中的sGC（配体:NO）（主要）,GC受体的结构,ANPatrialnatriureticpeptideBNPbrainnatriureticpeptideCNPtypeCnatriureticpeptideGuanylin鸟苷蛋白STaheat-stableenterotoxin,催化型受体(catalyticreceptor),1.PTK受体2.Ser/ThrPK受体3.蛋白磷酸酶受体4.GC受体,酶耦联受体(enzyme-linkedreceptor),5.PTK耦联受体,5.PTK耦联受体（tyrosinekinase-linkedreceptor）,配体-受体+酶非受体PTK：Src、Jak、AblEpo、泌乳素、Tcell、Bcell、多数细胞因子(IL-2、IFN、CSF、GH等）,（细胞因子受体超家族）,JAK（justanotherkinase/januskinase）STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）,小结,二、受体（重点）胞内受体膜受体(A)离子通道耦联受体(B)七跨膜受体（G蛋白耦联的受体）(C)单次跨膜受体a.催化性受体1.PTK受体2.Ser/ThrPK受体3.蛋白磷酸酶受体4.GC受体b.酶耦联受体5.PTK耦联受体,由细胞表面受体接受信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使。,三、第二信使,经典的第二信使：cAMP，IP3/DG，Ca2+/CaM非经典的第二信使：cGMP、花生四烯酸、NO、CO、Cer、活性氧,分类(按成分),核酸类：cAMP，cGMP，cADPR（环腺苷二磷酸核糖）脂类：DG、Cer无机离子：如Ca2+糖类衍生物：如IP3,四、蛋白激酶系统,蛋白激酶在信号转导中主要作用：1.调节蛋白质的活性2.级联（cascade）放大信号,1.PTK激酶系统受体PTK（质膜上）非受体PTK（胞浆中以及核内）2.Ser/Thr激酶系统PKAcAMP依赖性蛋白激酶PKCCa2+激活的磷脂依赖性蛋白激酶PKGcGMP依赖的蛋白激酶CaM-PK钙调蛋白依赖性蛋白激酶DNA-PKDNA依赖的蛋白激酶MAPK丝裂原激活的蛋白激酶,五、连接分子,介导信号传导分子之间相互识别的特殊的结构域，称为连接分子（linkeroradaptor）或者调控结合元件（modularbindingdomain）。,3类接头分子：1.没有酶活性的2.有酶活性的胞浆PTK胞浆磷酸酪氨酸磷酸酶3.Ras蛋白,SH2（Scrhomology2domain）与磷酸化的酪氨酸残基结合SH3（Scrhomology3domain）与富含脯氨酸的肽段结合PH（Pleckstrinhomologydomain）IP3，PKC，G蛋白的亚基PTB（phosphotyrosinebindingdomain）识别磷酸化的酪氨酸残基附近的氨基端序列,1.一个信号蛋白可以有2个以上的调控结合元件。2.同一类调控结合元件可以存在于多种不同的信号转导分子中。意义：信号转导网络（networkorcrosstalking）。,六、细胞信号转导的效应,长时效应（涉及基因层次，信息至细胞核，靶蛋白是基因调节蛋白）短时效应（不涉及基因层次，信息至细