立体有机化学中国科大-03手性化合物对映异构体纯度测定

1,第三章手性化合物对映异构体纯度测定,判断不对称合成反应的价值,评价手性催化剂的效果,对映异构体生物活性研究,立体化学研究的重要而基本的问题,2,手性化合物对映异构体纯度的测定,比旋光度测定法,NMR分析方法,色谱分析法,对映体过量百分率与光学纯度百分率,3,第一节旋光度测定法及其局限性,旋光度测定,仪器简介,国产仪器：WZZ-1、WZZ-2、WZZ-1X、WXG-4等。,精确度：0.002，钠灯D线，不控温，样品管体积10ml。,进口仪器：0.001，双波长，控温、变温，样品管体积1ml。,4,1.atmax多数场合未知，已发表的数据未必可靠;2.被测物要有中等以上的旋光能力，否则误差大;3.旋光度的测定受样品浓度、测定温度、少亮高旋光性杂质、溶剂等多种因素的非线性影响;4.样品用量大（数百mg），而有些手性化合物量很少。,旋光度测定法的局限性：,旋光度测定法及其局限性,精确度、可靠性越来越不能满足现代立体化实验研究的要求!,5,非对映体NMR信号理论上有差别，但NMR谱仪不一定能测出！,第二节NMR分析方法,一、概述：,对映体NMR信号重合,三种方法实现测定：,6,二.应用CDA的NMR方法,NMR分析方法,1HNMR-Mosher试剂,可将MTPA转变成酰氯再进行衍生化反应，加DCC或DMAP。,优势构象,空间障碍大的醇或胺,7,NMR分析方法,MTPA试剂应用实例,(R)-MTPA,(R),(S),芳香环的磁各向异性导致两个结构中的CH3和CMe3的化学位移各自分别不同。,8,1）使基质完全转化(试剂过量)，避免因动力学拆分引起的两对映体比例变化。2）分离纯化过程中，不要发生相对富集化。,1）稳定（在较高温度、酸、碱条件下不外消旋化）；2）有确定的优势构象，Dd大;3）含有合适的探针基团：1H(OCH3)、19F(CF3)；4)其衍生物挥发性、溶解性均好，还可用于GC或HPLC。,MTPA试剂的优点：,应用CDA的NMR方法,操作注意事项：,9,应用CDA的NMR方法,手性衍生化试剂,a-甲氧基苦杏仁酸,a-苯基丁酸,a-甲氧基-a-五氟苯基丙酸MMPA,L-薄荷基乙酰氯,(+)-樟脑-10-磺酰氯,*,*,*,10,相同化合物中：19FDd(0.11-0.71)ppm1HDd(0.03-0.13)ppm,2.1H以外的核19F,NMR分析方法19FNMR的应用,19FNMR测O.P.优点:,a.信号简单，灵敏度高，信号出现在无其他核干扰的区域；,b.Dd19F1H,CF3COOH为内标,11,许多立体化学家认为：上述两种因素在非对映异构基团之间引起的差别可忽略。,2）13CNMR的应用研究,NMR分析方法13CNMR的应用,一般认为：13CNMR不宜用于定量（NOE效应不同，驰豫时间不同）,a.可用于O.P.测定；b.DdCDdH,12,13CNMR的应用研究,13,系统研究它们的DdC，发现：,a.定量有系统误差（达17%）,b.遮盖少，外露的C原子DdC大，线性分子的DdC并不比DdH大。,3)31PNMR、15NNMR也可用。,TMPEA,13CNMR的应用研究,14,3.镧化物位移试剂的应用,NMR分析方法镧化物位移试剂,Eu(fod)3的作用原理:,4.影响CDA方法测定精度的因素,仪器质量、均场情况、Dd大小。,15,三、应用CSA的NMR方法,NMR分析方法,1、作用原理,Dd产生的原因,*CSA无需旋光纯就能产生Dd，但O.P.越高，Dd越大；*当对映体之一大大过量，且溶质自身能互相缔合时，没有CSA也能产生诱导Dd，过量的对映体即CSA。,16,2、效果较好的CSA,NMR分析方法应用CSA的NMR方法,1,2,Ar,a.Ph,*,*,c.9-Anth,b.1-Naph,a.Ar=Ph,R=H,R=H,b.Ar=1-Naph,R=H,R=H,c.Ar=Ph,R=Me,R=Me,d.Ar=1-Naph,R=Me,R=Me,1和2都有一个芳基直接连在手性中心，可产生选择性抗磁屏蔽，Dd大!,1c效果最好，1b最常用（易制备）。,17,3、实验上的考虑,NMR方法应用CSA的NMR方法,溶质+CSA+achiral共溶剂（CSA:溶质=3-5）,共溶剂的选择：非质子、弱极性溶剂（如CDCl3,CD2Cl2,C6D6,CCl4)避免与溶质或CSA竞争缔合。,应用CSA的优点：,简便，低成本，适用各种不同功能的化合物，只要Dd能达基线分离最好的方法。,限制：Dd值通常不大，应用范围受限。,改善办法：降低测定温度，添加位移试剂。,18,研究实例,NMR方法应用CSA的NMR方法,RS平行测定ee值%平均ee值%理论ee值%平均误差%1:1-0.16-0.310.240.24000.23:219.6721.6620.8620.4020.720.60.67:340.4740.1140.5240.3540.440.90.54:159.8561.1961.5160.3160.760.90.69:177.4377.1776.9976.7777.180.63.5,CSA,*,*,*,R,R,(dl),19,四、使用CSR的NMR方法,NMR分析方法CSR的应用,1、位移试剂的一般特点：,1）结构特点：,2）作用：,使配位化合物上各组质子的化学位移发生不同程度的变化。,六配位络合物，还有空f轨道，可接受Lewis碱的配位包括ROH,RNH2,RCOR(H),RCOX,ROR,Ar,Hinckley发现镧系金属离子对NMR信号有抗磁位移作用。,20,Dd可用McConnell方程近似计算Dd=K(1-3cos2)/r3Dd：诱导位移值K：常数：被考察的核至络合点连线与络合物对称轴之间夹角r：被考察的质子至络合点间距离。,NMR方法使用CSR的NMR方法,距离络合点越近的质子，Dd越大；化学位移相近的质子信号分开；复杂化合物的结构分析。,21,RNH2ROHRCORRCHORORRCOOR(X)RCNRCOOHAr,2、手性位移试剂的作用机理：,CSR+()donor,*donor与CSR配位越强Dd越大*络合点距手性中心越近Dd越大,各种donor与CSR络合能力大小：,NMR方法使用CSR的NMR方法,22,3、手性位移试剂的种类与特点：,NMR方法,使用CSR的NMR方法,La=Eu，Pr，Yb铕镨镱,6,b-二酮配体,23,手性配体金属CSR缩写1EuEu(pvc)3Eu-1PrPr(pvc)3Pr-1YbYb(pvc)3Yb-12EuEu(tfc)3Eu-2PrPr(tfc)3Pr-2YbYb(tfc)3Yb-23EuEu(hfbc)3Eu-34EuEu(dcm)3Eu-4,已有商品出售的手性位移试剂,NMR方法使用CSR的NMR方法,24,位移效果:,Eu-4Eu-3Eu-2Eu-1(总体情况）,YbPrEu(但Yb,Pr谱线增宽）,Yb、Eu低场位移;Pr高场位移,没有一种CSR对任何donor都表现出比别的CSR更强的拆分能力！,NMR方法使用CSR的NMR方法,25,C.加Ag+、Cu+、Mn+2、Co+2、Ni+2形成双核复合位移试剂可提高DDd。,4、手性位移试剂的应用,1）实验技术：,r/s=0.2-1(常用0.5-0.6)太小则DDd不够大；太大(分辨差);样品、溶剂、CSR都要充分干燥（H2O竞争配位）；固体悬浮物要滤掉。,2）改善效果的方法:,A.降低测定时的温度,B.改变络合功能基,变成配位能力更强的基团；,封闭配位能力强，但离手性中心远的络合点而让较弱，但离手性中心近的络合点起作用。,NMR方法使用CSR的NMR方法,26,NMR方法使用CSR的NMR方法,应用实例,27,NMR方法使用CSR的NMR方法,应用实例,28,NMR方法使用CSR的NMR方法,应用实例,29,限制：仍有一些化合物，使用任一种手性试剂，并优化条件，位移差DDd仍不够大。,CSA最简便，但Dd常不够大；,CSR效果最好(特例是Eu-4),但合成难,价高(150$/g)；,CDA应用较普遍；,用Eu-4,信号也只能部分分开！,NMR分析方法几种方法比较,30,第三节色谱分析法,1、手性柱的HPLC方法,已逐渐发展成测定ee%的主要手段，根据待测化合物的结构类型，选择合适的手性柱。,柱贵1750014000-15000元/根,限制：,可重复使用上千次,溶剂处理繁,条件摸索费时（除非有人做过）,31,b-1,4-苷键,OD,OJ,OD、OJ柱适用的化合物最广！,还有多种不同类型的