疫抑制剂肾病中的应用

2020/5/20,1,免疫抑制剂在肾脏病的应用,浙江大学第一医院肾脏病中心李夏玉林维勤,2020/5/20,2,免疫细胞种类及其功能,T细胞：分为辅助性T细胞和细胞毒T细胞B细胞：可分为浆细胞，产生抗体，提呈抗原给辅助性T细胞NK细胞：自然杀伤细胞(naturalkillercell)为免疫效应细胞，杀伤不能表达自我蛋白的细胞巨噬细胞：介导非特异性炎症，在T细胞释放的细胞因子激活下，破坏组织，提呈抗原给T辅助细胞树突状细胞：特异抗原提呈细胞，捕捉和提呈抗原能力强非造血细胞，但具有免疫功能，如内皮细胞，肾小管上皮细胞等,2020/5/20,3,免疫反应过程,2020/5/20,4,免疫性肾小球疾病的发病机制,抗体介导的，免疫球蛋白沉积原位形成的免疫复合物沉积内源性抗原(如：抗肾小球基底膜病)外源性抗原(如药物-半抗原结合和其他植入抗原)循环免疫复合物沉积内源性抗原(如：系统性红斑狼疮)外源性抗原(如：混合性冷球蛋白血症)细胞介导的肾病，细胞浸润，无免疫复合物沉积例如：无免疫复合物沉积，快速进展性肾小球肾炎韦格纳肉芽肿免疫细胞因子介导，无细胞浸润或免疫复合物沉积如：微小病变，局灶节段肾小球硬化,2020/5/20,5,免疫复合物在肾小球的形成,2020/5/20,6,免疫复合物沉积部位,1.沉积在内皮下和系膜区，释放化学趋化因子，上调细胞粘附分子吸引白细胞急性炎症，渗出改变，如感染后肾小球肾炎，型狼疮2.沉积在系膜区，因有一层内皮把免疫复合物与血循环分隔开来，故只有系膜区改变。典型表现为系膜细胞增殖和基质扩张，如IgA肾病，型和型狼疮性肾炎3.沉积在上皮下，由于毛细血管壁产生的介质被滤入球囊，因此只有通过C5b9介导对小球上皮细胞的损伤，如膜性肾病，V型狼疮性肾炎,2020/5/20,7,补体激活,经典途径抗原/抗体复合物,凝集素途径甘露聚糖结合蛋白,替代途径激活表面,C3激活,C4,C1,C2,+放大环,C3b共价结合,形成膜攻击复合物C5b-C6-C7-C8-C9,细胞激活/溶解,受体,BPD,C5a,2020/5/20,8,补体生物学作用,补体系统由20多种蛋白组成，生物学作用有1.调理和吞噬，C3b与靶标共价结合2.引起炎症，产生过敏毒素(C3a、C5a)，化学趋化剂(C5a)3.膜攻击复合物(MAC=C5b9复合物)插入病原体，但也损伤旁观细胞4.增加免疫反应5.清除免疫复合物6.清除凋亡细胞,2020/5/20,9,引起免疫性肾小球疾病损伤的细胞及其他介质,中性粒细胞、血小板、巨噬细胞、系膜细胞、足细胞蛋白酶、氧化酶生长因子、细胞因子内皮素、一氧化氮花生四烯酸凝血和血栓形成,2020/5/20,10,免疫性肾小球疾病的治疗策略,1.抑制免疫细胞增殖，细胞因子和抗体产生2.抑制补体激活3.抗凝、促纤溶、抗氧化,2020/5/20,11,常用免疫抑制剂分类,皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等烷化（抑制细胞分裂）剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥嘌呤抑制剂非选择性细药物：硫唑嘌呤淋巴细胞选择性：骁悉嘧啶抑制剂：来氟米特钙调磷酸酶抑制剂：环孢素(CsA)、FK506中药：火把花根片、雷公藤制剂,2020/5/20,12,其它新型免疫抑制剂,特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素)特异性地抑制单核细胞和巨噬细胞FcrR3的表达(药脱氧精胍菌素)选择性抗增殖药物（Mizoribine，Deoxyspergualin）多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）单克隆抗体（anti-CD3,anti-LFA,anti-ICAM,anti-IL2受体）融合蛋白质（CTLA4Ig,IL2toxin）正在试验的药物（FTY720等）,2020/5/20,13,免疫抑制剂作用于T淋巴细胞不同细胞周期,抗原激活,细胞因子(IL-2)合成,IL-2反应,DNA合成,有丝分裂,环磷酰胺,硫唑嘌呤骁悉,雷帕霉素,环孢素FK506类固醇,类固醇,APC,G0,IL-2R,G0,G2/M,G1/0,G1,S,2020/5/20,14,免疫抑制剂作用机制,烷化剂体细胞MMF选择性B淋巴细胞DNA和RNAT淋巴细胞从头合成FK506CsA来氟米特,2020/5/20,15,免疫抑制剂用药原则,1.根据组织病理学改变用药2.根据病期用药(诱导与维持)3.序贯性用药与多点用药4.根据分子发病机制用药,2020/5/20,16,皮质激素作用机制,类固醇+类固醇受体,TNF或其他细胞因子+TNF受体或其他细胞因子受体,与IKB起动子结合,IKB激酶活性,IKB+NF-KBp50/p65,IKB产生,IKB降解,NF-KB,NF-KB,炎症因子mRNA,细胞核,释放细胞外,炎症因子,防止NF-KB释放,进入细胞核,2020/5/20,17,糖皮质激素的作用,抑制免疫和抑制非特异炎症抑制免疫作用表现：使血循环内T淋巴细胞和单核巨噬细胞减少使淋巴单核细胞功能降低通过对T抑制细胞和T辅助细胞的调节，影响B细胞的抗体生成降低血补体水平和活性抑制白细胞趋向作用,2020/5/20,18,糖皮质激素的作用,抑制非特殊性炎症作用表现：抑制白细胞、单核巨噬细胞在炎症区浸润减低血管壁通透性和渗出可抑制炎症介质合成和释放，如组胺、5-羟色胺等合成和释放抑制炎症晚期的毛细血管增生，以及成纤维细胞增生，抑制胶原组织和疤痕组织形成,2020/5/20,19,有关糖皮质激素几个问题,作用机制与剂量关系抗炎作用比较药代动力学半衰期HPA轴的抑制用药的基本原则药物及剂型的选择给药频度的选择用药原则中长程疗法反跳与停药适应症绝对禁忌症相对禁忌症长期使用的毒副作用,2020/5/20,20,作用机制与剂量关系,较大剂量抑制B细胞产生抗体、促进抗体的分解代谢、抑制抗原-抗体反应能使高亲和力受体介导的抗炎作用减弱，但通过低亲和力受体介导起强大的抗炎效应。较小剂量抑制磷脂酶A2及花生四烯酸代谢，直接抑制磷脂酶mRNA的合成、抑制磷脂酶活性、减轻炎症反应,2020/5/20,21,皮质激素抗炎作用比较,激素等效抗炎剂量抗炎强度受体亲和率无氟激素氢化可的松201100强的松545强的松龙54220甲泼尼龙451190含氟激素去炎松45190地塞米松0.7525540,2020/5/20,22,药代动力学半衰期,GCS血浆半衰期(分钟)生物半衰期(小时)氢化可的松908-12强的松6012-36强的松龙20012-36甲泼尼龙18012-36去炎松30024-48倍他米松100-30036-54地塞米松100-30036-54,2020/5/20,23,HPA轴的抑制,GCSHPA抑制强度HPA抑制时间(天)氢化可的松11.25-1.50强的松41.25-1.50强的松龙41.25-1.50甲泼尼龙51.25-1.50去炎松52.25倍他米松503.25地塞米松502.75,2020/5/20,24,激素治疗的基本原则,GCS：当其他治疗无反应时使用GCS：应选用生物半衰期短的制剂GCS：应使用钠潴留作用最小的制剂GCS：应使用HPA轴抑制作用最小的制剂GCS：应使用最小有效剂量和最短的可能治疗时间,2020/5/20,25,激素使用的基本原则,紧急治疗3原则：不要太晚使用不要太低(剂量)不要太长(时限)短期治疗炎症加重时治疗时限(10天)：可以突然停药，不需减撤药最佳使用剂量1mg/kg/d1天一次早晨时使用如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗,2020/5/20,26,激素使用的基本原则,长期治疗选用生物半衰期短的GCS选择能1天1次使用的激素选择可以转换成ADT疗法的激素剂量递减原则：10%/10天,2020/5/20,27,药物及剂型的选择,口服糖皮质激素：泼尼松、泼尼松龙、阿赛松、可的松、氢化可的松、地塞米松静脉糖皮质激素：甲基泼尼松龙琥珀酸钠、氢化可的松钠、地塞米松水剂,2020/5/20,28,2020/5/20,29,激素给药频度的选择,清晨1次给药法：模拟激素正常生理分泌的生物节律一日分3次给药法：治疗效果好，对下丘脑垂体肾上腺轴的抑制作用明显，易掩盖感染隔日给药法：减少下丘脑垂体肾上腺轴的抑制,2020/5/20,30,激素用药原则,激素治疗成功的关键剂量足1mg/kg/d，一般80mg/d，812周减药慢每1周减去原剂量的510%维持长1015mg/d，12年，终身？,2020/5/20,31,激素中长程疗法,首剂量：泼尼松成人1mg/kg/d，儿童2mg/kg/d正常有效减量：每周减原剂量的10%为宜，激素减至半剂量（成人0.5mg/kg.d，小儿为1mg./kg/d），暂作维持治疗，或改为两日药量隔日清晨顿服，或视病情缓慢酌减以最低有效量作为维持量，一般515mg隔日顿服,维持612个月为宜,2020/5/20,32,激素反跳与停药,激素反跳：恢复到有效最低量，以后减量间隔时间要长，减量要少复发：重复诱导剂量激素无效、抵抗：应迅速减量，以便短期停用激素有效减药：诱导治疗达6-8周且尿蛋白转阴后2周激素停药注意：超过生理剂量2周以上禁忌停药,2020/5/20,33,激素适应症,凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明显免疫炎症表现），又无激素使用禁忌症的肾炎患者均适合使用,2020/5/20,34,绝对禁忌症,既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染,2020/5/20,35,激素相对禁忌症,皮质醇增多症不能控制的细菌、真菌等感染性疾病活动性溃疡新近胃肠吻合术后骨质疏松中等度以上糖尿病严重的高血压肾功能不全妊娠初期（14周以内）,2020/5/20,36,激素长期治疗副作用,Cushings：8mg/d时偶见形态学疾患糖尿病如有此病：导致内分泌失调高血压罕见高血脂罕见骨质疏松症8mg/d时少见水/钠潴留合成GCS无此作用男性化8mg/d时罕见严重CNS疾患少见，除非是有潜质者,2020/5/20,37,激素长期治疗副作用,消化道疾患比NSAID少细菌感染迟发性病毒感染加重肾上腺分泌不足连续治疗时易发：最好采用ADT疗法生长延缓ADT使用时少有骨质疏松16mg/天时可能发生白内障治疗时间延长时动脉硬化有争论性,2020/5/20,38,激素的其它毒副作用,诱发和加重感染水、电解质紊乱类固醇性溃疡肌病或肌痛促发高凝,2020/5/20,39,CTX的作用和适应症,作用特点：双功能烷化剂，作用于免疫系统的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用缓慢持久适应症：激素依赖型、激素无效型及频繁复发的肾病综合症，也用于难治性肾炎,2020/5/20,40,CTX的使用方法,23mg/kg/日分两次口服200mg滴注隔日冲击治疗：0.50.75/m2体表面积，每月12次改良冲击：812mg/kg/日2天，每2周重复一次总量150mg/kg,2020/5/20,41,毒副作用,胃肠反应出血性膀胱炎肝损害骨髓抑制感染严重脱发性腺抑制（尤其男性）致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等,2020/5/20,42,苯丁酸氮芥,作用特点：直接破坏DNA链，影响DNA的合成适应症：难治性肾病用法：0.2mg/kg/d，分2次服用，累积总剂量10mg/kg毒副作用：骨髓抑制、感染、远期致癌等,2020/5/20,43,硫唑嘌呤,作用特点：抗细胞代谢药，通过抑制鸟嘌呤核甘酸的合成，导致DNA合成障碍，从而抑制T淋细胞适应症：肾病综合症，但疗效久佳用法：50100mg/d毒副作用：肝损害、骨髓抑制、胃肠反应等,2020/5/20,44,CsA的作用特点,为11个氨基酸环状多肽，是一种选择性作用于T淋巴细胞的强效免疫抑制剂作用于细胞免疫，有效抑制T细胞激活，通过抑制T辅助淋巴细胞产生白介素2及其他细胞因子增强肾小球基膜电荷屏障，抑制多形核粒细胞介导的抗肾小球基膜损害，并通过影响肾血流动力学，减少蛋白尿漏出减少免疫球蛋白及补体沉积,2020/5/20,45,CsA的使用,适应症：难治性肾病综合症，激素无效、抵抗、依赖或对CTX有禁忌症者用法：36mg/kg/d分2次服用，起效在12周3个月后缓慢减药（无效应停药），每月减去原剂量的25%，最小维持剂量（12mg/kg/d）维持612个月服药期间应监测血浓度，其谷值维持在100200ng/mL,2020/5/20,46,CsA的使用注意,毒副作用：肝、肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛、齿龈增生、感染、震颤、肿瘤等注意：若Scr比用药前高30%，则应减药至23mg/kg/d，1个月内Scr未恢复，应考虑停药对于明确有肾功能不全、高血压和/或肾活检提示已有明显小管间质病变者慎用此药,2020/5/20,47,FK506的作用特点,通过与其各自的免疫亲合素（如环啡啉和FKBP）的结合并且抑制钙神经蛋白的磷酸化作用而阻断导致T细胞活化信号传导通路，籍此抑制IL2和其它早期T细胞活化基因转录,其免疫力抑制作用强于CsA10100倍,2020/5/20,48,FK506的使用和毒副作用,适应症：难治性肾病综合症有较好前景，但目前尚无大样本临床报道推荐剂量：0.050.15mg/kg/d毒副作用：肾毒性、神经毒性、糖代谢紊乱、胃肠紊乱和高血压等,2020/5/20,49,MMF的作用特点,通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞生长1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病变更有治疗作用,2020/5/20,50,MMF的适应症,难治性肾病综合症，激素及CTX无效者或有CTX、CSA等使用禁忌（肝肾功能不全）血尿明显或伴血管炎表现者更适宜选用优点是肝肾毒性小，已有肝肾功能损害者也可以使用，,2020/5/20,51,MMF的用法和副作用,用法：为12g/日，分2次口服，1-2个月起效，3-6个月逐渐减量（3个月无效停药），维持6-12个月毒副作用：胃肠道反应，白细胞减少、脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等,2020/5/20,52,雷公藤制剂的作用及适应症,作用于免疫抑制的多个环节：诱导T淋巴细胞的凋亡抑制淋巴细胞IL-2的产生及效应抑制细胞的增殖抑制核细胞因子NFkB的活力，抑制VEGF，抑制粘附因子等适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性性肾小球肾炎均适宜使用aq,2020/5/20,53,雷公藤制剂的用法和副作用,常用制剂：雷公藤、