有关丹参及其主要有效成分丹参素的研究概况

练述CHLNAFOREIGNIVEDICALTREATMENT墨固誓譬量盟有关丹参及其主要有效成分丹参素的研究概况周陆怡鲁澄宇广东医学院广东东莞523808【摘要】从临床应用、稍型，疗效对比和药物阍相互作用来总结并分析丹参的研究概况，其主要有效成分丹参素从药理活性样品处理样品检测和药代参数方面来归纳，并提出一些看法。【关键词】丹参丹参素疗效药动学【中图分类号】R917【文献标识码LA【文章编号】167407422009098一015303丹参是唇形科植物干燥的根，在我国分布和应用广泛，在日本，美国和其它欧洲国家应用相对较我国少。丹参的化学组分早在1930年已有研究，分为水溶性和脂溶性2种成分，以前认为丹参中活性成分为丹参酮，然而近年来的进一步研究表明水溶性成分也有药理活性，分别以丹参素和丹参酮在临床应用中最为广泛。丹参水提液中已有50多种化合物被成功分离并确认，此外，丹参的乙醇提取液中发现存在黄芩苷，谷甾醇和熊果酸【。2002年，我国丹参的市场消费已经达到US120百万，具有很好的市场前景】。本文就丹参及其主要有效成分丹参素的研究进展作一综述。1丹参11丹参的临床应用2000多年前我国临床上主要用于心血管疾病，现主要用于心绞痛、高血脂、急性脑梗死、改善微循环等【4】。丹参的药理作用广泛，可能与其在组织中广泛分布有关。虽然大量的临床实验证明丹参在治疗心血管疾病上是安全的，但大都缺乏足够的说服力，在所查阅的文献中JADEDSCORE】在3以下，表明文献质量较差，可信度低。并且参考文献少，缺少明确的治愈标准，虽然实验中都提到了随机化，但方法没有做详细的说明，仅2例提到用到双盲67】，仅1例提到退出和失访【8】。因此，还需做进一步的科学研究来确认其作用机制，以保证安全有效。12丹参的剂型我国已经制造出多种剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、喷雾剂、口服液、滴丸，近年还发展出速溶片1、脂质体【L0】、固体分散剂N，其中以复方丹参片3片次，3次D和复方丹参滴丸10丸次，30D应用最广泛并收录入药典L21。在复方丹参滴丸与复方丹参片的药代动力学效果比较中，复方丹参片药效发挥缓慢，不能用于缓解心绞痛，而复方丹参滴丸可作为缓解心绞痛的急救药。可能因为复方丹参片是采用生药直接磨粉、压片而成，只能口服，药效发挥缓慢，故不能用于缓解心绞痛，只能做冠心病的常规用药。而复方丹参滴丸即可I1服，也可舌下含服，不仅可以作为冠心病的常规药，而且可做缓解心绞痛的急救药13】。复方丹参滴丸可能由于其在治疗心绞痛方面是所有剂型中最好的，在越南、古巴、俄罗斯、沙特、朝鲜等国已经注册应用，在美国也是第一个进入临床II、III期的中药【14。13疗效对比丹参与硝酸异山梨酯、硝酸甘油在临床治疗心绞痛的疗效对比中，以止痛和心电图作为评价指标，结果表明丹参疗效优于硝酸异山梨酯和硝酸甘油。同时，由于硝酸异山梨酯和硝酸甘油有耐药性，丹参可作为长期心绞痛的良好的替代药【】1，并且副作用相对少而轻头痛、口干、胃肠道反应、上腹功能紊乱、抑制食欲，无明显的急性毒性】，总的来说是安全的。在治疗高血脂中，复方丹参滴丸比硝酸异山梨酯和硝酸甘油更能显著的的降低总胆固醇、甘油三酯和LDL，升高HDLE1，说明丹参能更好的控制脂质。在治疗急性脑梗死中，短期治疗内可以改善，但由于有限的样本量和实验时间，没有进行长期的临床实验，并且没有安慰剂的对照和明确定义疗效的标准，故需改进以此来科学评估疗效。14药物之间的相互作用丹参与药物之间的相互作用以华法林报道最多，丹参可增加华法林的吸收速率、AUC、C、消除T。2减少CLILVD，使抗凝作用增强。1，可能与先前报道丹参酮具有酶抑作用有关N9】，可致出血，所以避免同时服用或酌情减量。目前，丹参还没有得到国际的认可，主要是缺乏有效的方法来评估原材料的质量，药典中记载用TIC，但TLC不具有强有力的分离能力和重现性。近年发展的LCMCMC在中草药的分析与结构确定中由于分析速度快，分离效能高，灵敏度高等优点，已经被成功应用20】。2丹参索丹参素是丹参水溶性成分中应用最广泛的，也是唯一个做过人体实验的有效成分。21丹参素的药理作用丹参素的药理作用有扩张冠状动脉，改善微循环，阻止血小板聚集，阻止心肌的再灌注损伤，机制可能与抑制心肌细胞中CA2作者简介周陆怡1982，女汉族，重庆人，现为广东医学院在读硕士研究生，主要从事丹参的药物代谢动力学研究工作。鲁澄字1967，男汉族，吉林人，现任广东医学院药理学硕士生导师，副教授，博士学位，主要从事药物代谢动力学研究工作。CHINAFOREIGNMEDICALTREATMENT中外医疗153的聚集，并可彻底清除自由基【2L】，抑制心肌细胞的凋亡有关【22】。22药动学的研究方法我们研究药代学的方法主要有血药浓度法231，药理效应法】，药物累积法】和微生物指标法。其中血药浓度法是药动学研究的经典方法，可能由于传统中药多为口服制剂，其有效物质往往以血液为介质而输送到靶点产生作用，给药后的血清才是真正起作用的粗的药物F27。所以，中药的药效物质基础应该在给药后的血清组成中进行探讨【2，文献中大都采用此方法。23样品处理对于生物样品的预处理来说，是体内药物分析之前必须进行的一个重要步骤，也是整个分离分析过程中最繁琐的一个环节，而且要保证样品的均匀化。231去蛋白旨先要进行的是去蛋白处理，甲醇、乙腈、丙酮和乙醇是沉淀蛋白常用的有机溶剂，中性盐可用氯化按、NAC1等，它们沉淀蛋白是可逆的，即将蛋白稀释后仍具有生理活性，而有机溶剂和酸类沉淀的蛋白是不可逆的；另外，也可用透析法与超滤法除去样品中蛋白【29L。文献中报道丹参素在高浓度醇性溶液中极不稳定，故在配制丹参素对照溶液时，先用水溶解，再用30甲醇稀释。在避光低温保存并尽快进行预处理，与丹参素的结构中含有邻二酚羟基有关，易被氧化成苯醌而变色【30】。盖芸芸等的研究考察甲醇可能不能完全沉淀蛋白，故盖芸芸等的研究选用乙腈、水和甲酸组成的混合溶剂【3。综述232萃取一般来说，弱酸性药物可加入一定量的酸，弱碱性药物可加入一定量的碱，使药物以分子状态存在，有利于有机溶剂的提取效果。所以丹参素的萃取时加入少量酸，更有利于提取。选择醋酸乙酯作溶剂，因为其具有提取完全、不易乳化、易于分层且杂质干扰少等优点。马敏3在萃取时进行条件优化，作单因素多水平实验，找到了最佳的萃取条件。潘桂湘比较了液一液萃取与液固萃取的回收率情况，结果显示液固萃取的萃取回收率要低于液液萃取，其原因可能在于丹参素属弱酸性成分，虽调节了溶液的PH值，但它在C18固相萃取小柱上的吸附仍然不完全，且其极性较大，可能在洗脱除杂过程中有部分的损失。233流动相萃取的有机层一般用水浴N中挥干，残渣用流动相复溶进样。丹参素属于酸性化合物，如果在中性流动相中，会存在离解平衡，故拖尾现象较严重3436】，丹参素属于平面分子结构，在溶液中易形成面对面的双分子复合物，因而出现双峰，所以调节合适的PH值，使其不易形成双峰和拖尾。马敏32综合考虑了柱效，选择了最佳的流动相PH值，使流动相对丹参素和内标保留时间缩短，色谱峰更尖锐，峰面积增大。赵新锋指出分析流动相越复杂，系统峰越多，且与分析流动相组成、配比、纯度，预处理流动相纯度，检测波长有关。24样品检测中药有效成分的生物样品的浓度测定比较困难。由于其成分比较复杂，且生物样品中的内源性杂质、降解产物及其他组分可表1丹参素的研究方法及其药代动力学参数L54中外医疗CHINAFOREIGNMEDICALTREATMENT综述CHINAF0REIGNJEDICALTREATMENT盛固能干扰被测组分的分离测定，而且中药制剂中被测成分的含量低。如果采用紫外检测器检测丹参素的含量，灵敏度不够高，不能测定到至少5个半衰期，检测限和最低定量限分别为2昕口015UGML，难以满足试验要求，需要大剂量给药，理想的检测方法应有高选择性和高灵敏度。25丹参素的药动学研究近年有关丹参素体内药动学的报道虽然较多，实验结果却不尽相同，数据间缺乏可比性。目前对丹参素药动学的研究存在以下不足1给药剂型不一致可能影响丹参素的药动学参数，如丹参注射液、复方丹参方和丹参水煎剂等常用的给药剂型；2药动学实验数据不完整，有时缺少峰血药浓度CMAX、血药浓度一时间曲线下面积AUC、生物利用度等计算；3缺少对丹参素的药动学参数IAUC等与给药剂量的关系研究，4丹参制剂中有多种活性成分，有关这些活性成分之间的相互作用及对丹参素影响的研究很少；5缺乏丹参素药动学和药效学关系的研究。表1概括了不同的研究丹参制剂中丹参素的方法，实验动物大多选用大鼠和家兔，给药形式以口服和静脉为主，大多采用HPLC测定。T半衰期；T，KE消除半衰期ITMAX达峰时间LCMAX峰血药浓度；CL总清除率；KE单室模型中表观一级肾排泄速度常数；AUC血药浓度一时间曲线下面积。以上的实验结果的差异，第一可能是由于存在着明显的种属差异；第二可能是由于所给药物方式不同；第三也包括复方丹参中其它成分对丹参素体内过程存在影响的可能性；最后也不能排除部分试验方法的可靠性不良的影响。所以对于丹参素及其制剂的药动学研究还需必要的重复及深入。通过研究丹参素的药代动力学过程，我们可以得到了相关的参数、规律，为临床合理应用丹参素提供必要理论依据，比如给药时间、给药间隔、剂量等的确定更合理。研究发现丹参素与很多其他中药有效成分一样都存在着口服生物利用度极低的缺陷，原因可能是在胃肠道中被破坏或代谢；分子不具备合适的理化性质，导致药物吸收差；药物是胃肠道代谢酶和外排泵的底物等】。潘坚扬的研究发现丹参素在大鼠体内口服生物利用度较低的可能原因是泵的外排作用。外排泵的过度表达使药物外排增加，胞体内药物浓度下降，临床疗效降低或无效。26丹参素的体内代谢物有关丹参素体内代谢物的研究寥寥可数。王宁生等【43检测了健康志愿者服用复方丹参滴丸后血清中的丹参水溶性成分，推测丹参素在体内相代谢物可能为丹参素硫酸结合物。ZHENG等_4发现复方丹参滴丸中丹参素在兔体内的代谢产物随组织部位不同而不同丹参素在心脏的主要代谢物为3一3，4一二羟苯基一2一羟基丙酸异丙酯ISOPROPYL3一3，4一DIHYDROXYPHENY1一2一HYDROXYPROPANOATE，在肝中的主要代谢物为香草酸VANILHCACID，在肾中主要为邻苯二酚PYROCATECHO1，在肺中为2一羟基一3一3，4一二羟基苯基丙酸硫酸酐2一HYDTOXY一3一3，4一DIHYDROXYPHENY1一PROPIONICSULFURICANHYDRIDE。3结语总的来说，丹参和丹参素的研究已经取得了一定的进展，但是研究仍不够深入，对丹参有效成分治疗某些疾病的应用研究，还需要做大量工作。丹参的化学成分复杂，应重视丹参多个活性成分的体内过程及相互作用，以及不同配伍对丹参药代动力学的影响。经过科学系统的研究，充分发挥丹参的作用，造福于人类，同时使丹参的研究思路和方法上有所突破，为中药药物的研究提供技术平台。希望本综述对以后的实验研究和临床合理用药有一定的参考价值。参考文献【1】孔德云丹参的化学成分【J中国医药工业杂志，1989，20279285【2】郭治昕，贾伟，高文远，等复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的临床研究中国天然药物，2003，1124128。3】马建英复方丹参滴丸治疗高血脂症临床观察J】天津中医，1998，1524【收稿日期】20090325上接152页GROWTHFACTORMEDIATEDSIGNALINGBIOLCHEM，2002，2771310760【7ZHENGW，BAKERHE，MUTTERGL，ETA1INVOLUTIONOFPTENNULLENDOMETRIALGLANDWITHPROGESTINTHERA