肾病的免疫抑制治疗

免疫抑制剂在肾脏疾病治疗中的应用Immunosuppressive Therapyin Renal Diseases,河北 石家庄PUMCH，CAMS,免疫抑制剂在肾脏疾病治疗中的应用,前言免疫介导引起的常见肾脏疾病肾脏疾病中常用的免疫抑制剂免疫介导的肾脏疾病的治疗原则肾病的常规免疫抑制治疗常规免疫抑制治疗 冲击治疗 环孢素A（Neoral ） 在肾病综合症中的应用,肾脏-泌尿系统疾病病因分类,免疫疾病：肾小球肾炎(GN)或肾病间质性肾炎(IN)感染性疾病：肾盂肾炎(PN)血管性疾病：血管炎, 缺血性肾病(IRD)代谢性疾病：DM, 淀粉样变,肾小管酸中毒(RTA)， 结石遣传性疾病：多囊肾(PKD), .其它：肿瘤,免疫介导引起的肾脏疾病Immune-Induced renal Diseases,肾小球肾炎或肾病 (GN，原发性，继发性): 急性(AGN)；急进性；(RPGN) 慢性(CGN)间质性肾炎 (IN，原发性，继发性)： 急性(AIN)，慢性(CIN) 急进性(RPIN)? 血管炎：(原发性，继发性) MA, WG 等,肾病综合症,NS病因,成人肾病综合症的病因,儿童肾病综合症的病因,狼疮MPGN过敏性紫癜 先天性疾病,需免疫抑制治疗的常见肾小球病变Immunosuppressive Therapy: Glomerular Diseases,原发性微小病变型肾病(MCD)局灶节段性硬化(FSGS)膜性肾病(MN)膜增殖性肾炎(MPGN) 新月体肾炎(CN)部分系膜增殖性肾炎 (MsPGN) 某些 IgA 肾病,继发性 狼疮性肾炎(LN) 系统性血管炎(SV) 如 MPA，WG 新月体肾炎(CN) 其它：SS，HSP，RA,肾病的免疫抑制治疗Immunosuppressive Therapy in Renal Diseases,皮质激素：强的松，强的松龙,甲基强的松龙“传统”免疫抑制剂(烷化剂,细胞毒药等)： CTX,AZA,氮芥,苯丁酸氮芥,MTX,雷公藤多甙等 无骨髓抑制作用的新型免疫抑制剂 环孢素A(CsA),他克莫斯(tacolimus,FK506) 雷帕霉素(Rapamycin);吗替麦考酚酯;特殊类型的免疫抑制剂： 抗免疫细胞球蛋白(ALG,ATG),抑制IL-2/受体药物其它：血浆交换，免疫吸附等,1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献： 肯達爾Edward Calvin Kendall (18861972) 美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） 賴希斯坦因Tadeus Reichstein( 18971996) 瑞士巴塞爾大學 亨奇Philip Showalter Hench (18961965） 美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic）,糖皮质激素的问世一个新的治疗时代的开始,50年代初，糖皮质激素对哮喘和皮肤病效果得到肯定。1953，普强公司（辉瑞）向市场推出氢化可的松1957年，普强公司（辉瑞）推出甲基泼尼松龙1960s年，细菌学家彼德森(Peterson)等通过生物转化 少根霉菌在C-11位上引入了一个氧原子，在化学合成方面实现突破。此后，大多数皮质激素类药物，均采用各种甾体皂苷元为原料，经微生物氧化方法大量生产（1973年全球甾体产量达1500吨）。以甾体激素药物合成为基础，不断推出不同类别不同剂型激素，包括抗炎药、计划生育药、 中枢兴奋药、降压药等，均得益于甾体激素合成的研究。,糖皮质激素类药物发展的历史“制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动”,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制经典途径,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素 -1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,临床使用：选择合适的糖皮质激素,糖皮质激素抗炎作用比较,细胞毒药物,环磷酰胺(CTX,Endoxan): 常规，冲击治疗硫唑嘌呤(依木兰，Azathioprine,AZA): LN, KT 2-3mg/kg/d (50-150mg/d)苯丁酸氮芥(瘤可宁，Chlorambucil)：原发性NS 0.1-0.2mg/kg/d雷公藤多甙:轻度LN, GP; 1 mg/kg/d 其它：氨甲喋呤（MTX):0.1mg/kg/d 或10-20mg/次,每2周1次 氮芥:开始1-5mg/次；5mg/次 X 2/W; 累计量1.52.0 mg/kg,新型免疫抑制剂,无骨髓抑制作用的免疫抑制剂 环孢素A (CsA) 他克莫斯(tacolimus,FK506) 雷帕霉素(Rapamycin)新型细胞毒药吗替麦考酚酯(MMF,Cellcept 骁悉) 细胞因子的单克隆抗体淋巴细胞的单克隆抗体其它：FTY720冬虫夏草制剂,环孢素APharmacokinetics and Pharmacodianamics,MW=1202，环状多肽，含11AASCALCINEURIN环孢素A的代谢：t ： 24 （22-30）小时 ；主要在肝脏代谢； 经肾排出1-6% 环孢素A蛋白结合率：98%,环孢素APharmacokinetics and Pharmacodianamics,升高环孢素A血浓度药物：大环内酯， 酮（氟）康唑； CCB类；氯喹，cimitidine, anabolic steroid, 葡萄柚汁 (grapefruit juice) 降低环孢素A血浓度的药物：phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbitone增强环孢素A毒性：NSAIDS，AMYNOGLYCOSIDE，,肾病综合症,CsA的基本原理,点击查看文件,CsA通过以下方式减少或者消除蛋白尿：,Meyrier A. J Nephrol 1997；10（1）：1424.,非免疫抑制作用，恢复基底膜的电荷屏障和机械屏障,免疫抑制作用，抑制淋巴因子包括白细胞介素-2的产生和释放白细胞介素-2受体,环孢素A应用,5mg/kg/d，分两次口服。服药时间：饭前至少 1 小时。GI吸收35 % -40%血浓度谷值于100-200 ng/ml （维持50-100 ng/ml）3个月后可逐渐减量至少服3-6个月， 或再服1-2年。对某些类型肾病，可用药2年以上（个别病人10年以上）。,CsA应用指导原则,肾病综合症,Sandimmun Neoral 基本处方资料,* 不包括蛋白尿,CsA使用指导原则,肾病综合症,Sandimmun Neoral 基本处方资料,肾病综合症,糖皮质激素治疗,有皮质激素的禁忌症,无皮质类固醇禁忌症,在6个月时，没有缓解,转而使用 CsA,类固醇逐渐减量/低剂量继续使用Neoral 至少1- 2年,停止使用 Neoral采取对症治疗,CsA在成人中使用的指导原则,激素逐渐减量/停药,继续使用激素添加Neoral,CsA治疗,肾病综合症,环孢素A(CsA) 在肾病综合征中的作用,基本原理,FSGS,MGN,MCD,儿童患者的疗效资料,成人患者的疗效资料,成人患者的安全性资料,儿童患者的安全性资料,普乐可复理化特征,24环大环内酯物，分子量为 822 D Tanaka H et al. J Am Chem Soc 1987;109:50313可溶于有机溶剂 ，不溶于水 Kino T et al. J Antibiot (Tokyo) 1987;(40)9:124956加入固体扩张剂作为赋型剂可以使其得到满意的吸收 Honbo T et al. Transpl Proc 1987;19(5):1722,在体内、体外实验显示：普乐可复 抑制白细胞介素-2 、T-细胞激活与增殖；抑制T-细胞依赖性抗体的生成作用比CsA强，约是CsA的 10-100 倍 J Immunol. 1987; 139(6):1797-1803 Transplantation 1987;44(6):729-733 Transplantation 1989; 48(2): 189-193 Surgery 1988; 104(2): 239-249 Surgery 1989; 106(2): 444-451,普乐可复作用机理,吸收和分布,口服普乐可复平均达峰时间为 1.5 (0.5-4)hours普乐可复主要吸收部位在十二指肠和空肠, 口服平均生物利用度 2025% (5-67%) 在循环系统中，普乐可复：与红血球结合力强，全血/血浆分布比例 20:1与血浆蛋白结合力高 (98.8%), 主要为白蛋白及 a1-酸性糖蛋白,代谢 经由肝细胞色素 P450 3A系统代谢去甲基化及去羟基化受竞争细胞色素P450 3A受体药物的影响,清除主要经胆汁清除，清除前99% Prograf已被代谢 清除半衰期 (全血) 总清除率（全血)肝移植患者 11.7 hrs 肝移植患者 4.05 L/h肾移植患者 15.6 hrs 肾移植患者 6.7 L/h,代谢与清除,影响普乐可复药动力代学因素,药物细胞色素P450 3A抑制剂 可增加tacrolimus的血浓度细胞色素P450 3A诱导剂 可减少tacrolimus的血浓度血液透析 (HD)无法清除tacrolimus,參考文獻：Immunosuppressive drugs: Developments in anti-rejection therapy 1994: 89.,吗替麦考酚酯（霉酚酸酯） (MMF,Cellcept,骁悉),适应症：移植肾排异(防、治)； 狼疮性肾炎(LN) 某些原发性肾小球肾病特 点: 免疫抑制作用强 疗效改善，不良反应减少剂 量：1.0-2.0g/d,皮质激素常规治疗,开始用量要足（强地松始量1mg/kg/d，每日40mg以上，应服12周以上，然后再考虑逐渐减量）；减药速度要慢（一般每4周后，减前量的1/10）维持用药要久： 对某些病变要长期应用 （如LN，需用达10-15年或更长）,合理应用冲击治疗,皮质激素冲击治疗何症？何时？何量？多长？ 环磷酰胺冲击治疗何症？何时？何量？多长？,甲基强地松冲击治疗(适应证),急进性肾炎重症狼疮活动: 狼疮脑病; 肾功能急剧恶化; 血小板明显减少有出血倾向; 重度左心衰竭或心律紊乱等。重症ANCA相关性小血管炎: 肾功能急剧恶化或咯血等。难治性肾病综合征(仅适于某些病理类型)。移植肾急性排异(细胞性，血管性)。,甲基强地松冲击治疗（用法）,1g溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴 (7-30mg/kg/d)每日或隔日1次, 3-5次为1疗程3-7日(有时7-14 d)后可进行下一疗程, 共用1-3个疗程。,环磷酰胺冲击治疗(适应证),狼疮性肾炎肾间质炎症重者重症ANCA相关性小血管炎其它：某些类型的原发性肾小球肾炎或 肾病 (?)，某些间质性肾炎(?),环磷酰胺冲击治疗（用法）,1g溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴， 每月1次，共6次， 然后改每3月1次，再6次。其他用法（略）。,肾病综合症,预测肾病综合症的主要因素是蛋白尿对治疗的反应。,蛋白尿的持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标志。,Cattran DC et al. Kid Int 2001；59：148490.,点击查看文件,1. 减少蛋白尿和或 2. 降低肾病综合症复发的频率。3. 保护肾脏，防止出现可能导致终末期肾功能衰竭的恶化改变。,治疗目的,免疫介导的肾脏疾病的治疗原则Immune-Induced Renal Diseases: Principles of Treatments,应有及时、正确的诊断 (临床、病理、功能诊断)正确、合理的免疫治疗方案(常规疗法,冲击疗法)综合治疗措施(免疫抑制,抗血小板,抗凝,支持)治疗方案个体化重视并发症的治疗(ARF, 感染，出血等)注意药物不良反应良好的心理指导,肾病免疫抑制治疗的原则 Principles of Immunosuppressive Therapy In Renal Diseases,适应症要准：何种病症？始量要足: 剂量多大？疗程要够： 疗程多长？减量要慢： 减量多慢？何症？ 何时？联合用药： 如何联合？何症？ 何时？治疗方案个体化：何症？何时？何量？多长？ 合理应用冲击治疗:何症？何时？何量？多长？,治疗方案个体化Individualization of Treatment,临床表现不同(蛋白尿，血尿，高血压，水肿等) 同种肾病，临床表现各异；不同阶段，表现各异病理表现不同(类型，程度) 同种肾病，病理表现各异；同种临床表现，病理表现各异病理生理状况不同(肾功能，年龄，有无禁忌症等) 并发症不同 (ARF, 感染，出血等)遗传-基因不同：种族差异，基因多态性其它状况不同: 精神心理状况差异 经济消费水平差异,对CKD 防治的认识有其历史过程,CKD 病程进展“是否可逆”-讨论已达30年 。1992年黄山会议的“纪要”曾提出逆转或延缓CKD 病程进展的问题。,1992年黄山会议“纪要” “九二共识”,“过去10余年中，我国对肾脏疾病的临床和实验研究工作均有很大的发展，在很多方面已达到或接近国际水平。 以肾小球疾病中最常见的一类疾病原发性肾小球疾病为例，若干肾病中心已应用肾穿刺活检、临床、病理相结合进行诊断，指导治疗。但也必须正视国内内科界在原发性肾脏病的诊断方面存在许多混乱、治疗方面盲目性较大、治疗方案不规范、疗效指标不明确等问题。”,黄山会议： 1992年6月，在安徽太平举办的“原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会”。,1992年黄山会议“纪要” “九二共识”,1992年黄山会议共识指出，应“临床、病理相结合进行诊断，指导治疗”“根据每日尿蛋白排出 量、肌酐清除率和/或血肌酐治疗前、后的绝对值对比以判断疗效。”,黄山会议： 1992年6月，在安徽太平举办的“原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会”。,病理检查为微小病变肾病 ，可将皮激素足量用到16周 ； 减药速度不能太快或突然停药 ，否则不仅原有病症出现 “ 反 跳 ” ，而且会出现肾上腺皮质功 能不全 ，每2 3周减原来用量 110左右 。 每日用药20mg左右时易复发，故减药宜更慢 ， 防止反跳出现。,1992年黄山会议“纪要” “九二共识”,CKD治疗中某些“没治”的现象,出现肾功不全（CKD 3-5期），肾病就“没治”了吗？“病理损伤重”（“硬化性肾炎”，“弥漫性间质纤维化”），就“没治”了吗？“糖尿病+蛋白尿+血肌酐升高”，就 “没治”了吗？,实践证明并非如此！,CKD3-4期(G3-G4)只能等待透析?,由于CKD分期系统的明显缺陷，临床上出现对CKD病变程度估计过重的现象；对CKD3期（G3）或4期（G4）患者放弃积极治疗的现象相当常见。,CKD CRF病程发展“不可逆”？还是“可逆”？,笼统认为CKD “不可逆” ，对吗？不符合客观实际；简单化、绝对化。CKD 病程发展中存在许多可逆因素。 “-可逆”、“不可逆” 共同存在。逆转、停止或延缓CKD 病程进展完全可能。关键在及时抓住 “可逆”因素，积极采取得力措施。,认识CKD病程可逆转、可延缓的规律- “三要三不要”,要看清CKD 的阶段性进展的特点（可逆、可逆因素并存）；不要被血肌酐Scr或eGFR 的数字吓住；要善于抓住隐藏在CKD背后的AKI ；不要简单化地按照血肌酐Scr或eGFR水平去扣上“CKD某期”的帽子；要找到CKD 的真正病因；不要被虚假或次要的病因所迷惑。,肾小球肾炎或肾病的免疫抑制治疗 Immunosuppressive Therapy in Glomerular Diseases,微小病变型肾病(MCD)膜性肾病(MN)局灶节段性硬化(FSGS)狼疮性肾炎(LN)新月体肾炎(CN),微小病变型肾病(Minimal Change Disease, MCD),病理特点：光镜(-), IF(-); EM: 足突融合临床特点： 小儿、老年多见，一般有NS; 激素治疗大多数有效：小儿一般4-6周后完全缓解， 成人多数8-16周完全缓解（76%） 部分患者有反复发作，或有激素依赖 或 激素抵抗。 反复发作：缓解后半年内复发 2次以上 激素依赖：减量过程中复发，或停药2周后复发 激素抵抗：首次或再次治疗时无反应。,微小病变型肾病Minimal Change Disease, MCD,初治: 可单用激素，剂量(Pred,0.5-1.0mg/kg/d)； 完全缓解后，一般至少再用药 6-8周。复治: 一般应联合用药 (Pred+CTX或其它免疫抑制药物) 有时也可用 Pred+CsA 下述三种病人应加强观察、治疗：反复发作, 激素依赖, 激素抵抗激素抵抗的原因 Pred.剂量不足(因副作用明显未给足,.)； 隔日给药(药物作用发挥欠佳)； 严重水肿 (药物吸收欠佳)； 有某些并发症(如RVT肾V血栓形成),需要不使用类固醇的疗法,肾病综合症,微小病变性肾病 （MCD）,www.GPPonticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov；12 （5）：327341.,MCD 占儿童肾病综合症的90和成人肾病综合征的20 。MCD 一般不会导致肾功能衰竭。,皮质类固醇（CS） 对于成人患者和儿童患者，都是一线治疗。 50 的成人和儿童患者会复发。 由于可能发生严重不良事件，不能长期使用皮质类固醇。 对于皮质类固醇依赖性患者和频繁复发的患者，细胞毒性药物可能会起作用。 风险效益比不支持长期在MCD儿童患者中使用细胞毒性药物。,膜性肾病Membranous (Glomerulo)Nephropathy (MN),临床特点：中老年多见，一般有NS； 1/4病例可自发缓解; 部分病例伴发肿瘤； 多数患者对激素治疗不敏感 病理特点：光镜: GBM钉突(II期)；GBM增厚(III/IV期)； IF: IgG、 C3 沉积为主; EM: 上皮下E-D沉积治疗方案：看法尚不统一；经验尚不成熟； 方法有待改进,膜性肾病的治疗,期：约半数可缓解，应予正规激素加细胞毒药物治疗。至期：可予皮质激素+CsA (或CTX)；治疗参考指标： 如24小时尿蛋白 4g 达6-12个月, 或6g 达6- 9个月 或8g 达6个月, 或 肾功能损伤（非晚期） 可予强化免疫抑制治疗: 皮质激素+CTX (或瘤可宁) 或 皮质激素+CsA 或 其它方案 (如MP冲击疗法),膜性肾病免疫抑制治疗的探讨,环孢素A治疗：4-5mg/kg/d 多数可缓解。3/4患者在停CsA后仍缓解（达20个月）MP冲击治疗+免疫抑制剂（瘤可宁）：3年内， NS缓解和肾功能稳定疗效明显其它：单用CTX或瘤可宁（效差） 强地松+CTX (或瘤可宁)（部分有效） 霉酚酸酯（MMF）？,局灶节段肾小球硬化(FSGS)、系膜毛细管性肾炎(MPGN)及系膜增生性肾炎(MsPGN),FSGS、 MPGN、重症MsPGN ”尚无理想治疗方案” 。对肾功能良好者，可采用激素及细胞毒药物正规治疗。“四联治疗”(激素、细胞毒药物、抗凝药及血小板解聚药): 疗程完成后（仅少数显效）应及时减撤药物需继续探讨较为满意的治疗方案和治疗药物 （如MP冲击治疗，CsA治疗等）,局灶节段性肾小球硬化Focal-Segmental Glomerulosclerosis