胃癌靶向治疗分析

,胃癌靶向治疗临床研究的分析,Yasuhide Yamada. Chin Clin Oncol 2013;2(1):5Jeeyun Lee, Discovery Medicine, July 2013,胃癌的潜在靶点,胃癌分子靶向药物的主要方向,HER-1(EGFR)HER-2VEGF/VEGFR,胃癌分子靶向药物的主要方向,HER-1(EGFR)HER-2VEGF/VEGFR,EXPAND：研究设计,主要终点；PFS (独立评估)统计学假设：80%的效力，=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS从10延长到12.5个月共需入组870例患者 次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物调整方案为发生631个PFS事件或2012年3月31日(择先选择)时进行最终分析由于PFS事件发生率低于预期,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.,EXPAND：OS和PFS,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,PFS,CXP (n=455)：中位4.4个月XP (n=449)：中位5.6个月,时间 (月),分层HR=1.09195%CI=0.920-1.292分层P=0.3158,REAL-3：帕尼单抗降低OS和PFS,EOC：中位11.3个月EOCP：中位8.8个月HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013,0.0,0,6,12,24,30,36,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,18,OS,时间 (月),Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD.,EOC：中位7.4个月EOCP：中位6.0个月HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=0.068,PFS,时间 (月),是帕尼单抗疗效问题，还是找错了靶点？,随机、双盲、多中心、III期研究主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、毒性,GRANITE-1：研究设计,Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,EVE+BSC：EVE 10 mg/d,安慰剂+BSC,R,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,治疗直至疾病进展或无法接受的毒性分层因素：地区(亚洲 vs. 其他地区)、 既往化疗次数 (1 vs. 2),一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,安慰剂+BSC,一线或二线全身化疗后进展确认AGC,R,Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.,GRANITE-1：OS,在非选择性人群中，靶向药物一败再败,高通量RNA干扰技术筛选药物敏感性相关信号通路,EGFR靶点的获益人群可能在哪里？,胃癌分子靶向药物的主要方向,HER-1(EGFR)HER-2VEGF/VEGFR,ToGA：针对HER2阳性人群,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,*IHC3+和/或FISH+ a由研究者的判别来选择,3803例患者接受筛选,810例 HER2-阳性* (22.1%),584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者,主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学,分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,时间 (月),36,ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组,ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亚组PFS和ORR的探索性分析,HR=0.64 (0.51-0.79),中位PFS时间，月,OR=1.93(1.32-2.82),ORR, %,(n=228),(n=218),(n=228),(n=218),Data on file.,拉帕替尼胃癌研究LOGIC：研究设计,分层：既往 (新)辅助治疗地区 (亚洲，北美洲，其他)*主要疗效人群 (PEP)：中心FISH确认的HER2扩增，N=487,主要终点：OS (PEP人群)统计学设定假设：HR=0.75中位OS：14 vs. 10.3个月双侧=5%，80%的效力需要出现337个OS事件以进行最终OS分析本最终分析纳入350个事件,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,拉帕替尼胃癌研究LOGIC：拉帕替尼无OS获益,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,Fc 段,靶细胞表面具有抗原特异性抗体,抗体,NK cell,FcRIII (CD16),颗粒释放穿孔蛋白和端粒酶,孔隙(穿孔蛋白),水,离子端粒酶,溶解,抗体依赖细胞介导细胞毒作用 (ADCC),TPWG Dec 2005,胃癌分子靶向药物的主要方向,HER-1(EGFR)HER-2VEGF/VEGFR,AVAGAST：XP联合贝伐珠单抗的III期临床研究,主要终点：OS次要终点：PFS, TTP, ORR, 缓解持续, 安全性, QoL, 生物标志物,Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.,bev/安慰剂起始剂量30分钟；后续给药15分钟,AVAGAST：没有达到主要终点OS,Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.,AVAGAST：抗血管生成疗效在不同区域获益有差异,Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.,REGARD：Ramucirumab二线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究,多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,PL：安慰剂,REGARD：OS有获益,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,OS （多西紫杉醇或伊立替康二线化疗）,0,6,12,18,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Docetaxel + 最佳支持,Irinotecan + 最佳支持,最佳支持,Survival,Probability,Months,Log-rankP=0.114,RAINBOW 研究,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,分层因素：地理区域可测量vs.不可测量疾病一线治疗TTP (2),主要研究终点 OS (FAS 人群),主要研究终点 OS ( PPS 人群),Forest plots,OS 亚组分析,次要终点 PFS ( FAS 和 PPS人群), Apatinib - - placebo,+ CensoredLogrank P0.0001,胃癌靶向治疗的III期临床研究,*HER2阳性: IHC3+或FISH+,胃癌治疗靶点与靶向药物,Worl