晚期胃癌的靶向治疗进展

晚期胃癌的靶向治疗进展,靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望,Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:14501457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.,曲妥珠单抗 X/FC*(8),EOX (6),XP (7),ECX (6),ECF (6),DCF (4),EOF (6),IF (5),CF (4),FAMTX (2),BSC (1),C+S1 (3),HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+,雷莫卢单抗 (9),阿帕替尼 (10),一线 二线 二线后,细胞毒药物治疗进入平台期,靶向治疗,正在研究中的胃癌靶点与药物,Wong H, Yau T. The Oncologist 2012; 17:346-358.,晚期胃癌靶向治疗研究进展,,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗HER-2代表药物：Trastuzumab 曲妥珠单抗Lapatinib 拉帕替尼,ToGA 研究：曲妥珠单抗,HER2-阳性*晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂(n=290),R,a由研究者的判别来选择；GEJ, 胃食管连接部*通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂+曲妥珠单抗(n=294),分层因素局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放III期临床研究,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,3803 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性* (22.1%),卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 65-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6顺铂 80 mg/m2 q3w x 6曲妥珠单抗起始剂量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至进展,ToGA： 延长主要研究终点OS 2.7个月,时间 (月),294290,277266,246223,209185,173143,147117,11390,9064,7147,5632,4324,3016,2114,137,126,65,40,10,00,处于风险的患者数,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,事件,FC + T,FC,事件167182,HR0.74,95% CI0.60, 0.91,p 值0.0046,mOS13.811.1,T, 曲妥珠单抗,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,ToGA：延长次要研究终点PFS 1.2个月,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,事件,294290,258238,201182,14199,9562,6033,4117,287,215,133,93,82,62,61,61,40,20,00,5.5,6.7,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,时间(月),FC + T,FC,事件226235,HR0.71,95% CI0.59, 0.85,p 值0.0002,mPFS6.75.5,处于风险的患者数,12,22,26,30,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%,2.4%,32.1%,34.5%,意向治疗人群（ITT）,总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR),p=0.0599,p=0.0145,F+C +曲妥珠单抗,F+C,p=0.0017,患者 (%),CR,PR,ORR,12.8%,6050403020100,P=0.0599,P=0.0145,P=0.0017,Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697,47.3%,41.8%,5.4%,LOGIC/Tytan研究：拉帕替尼,1. Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001. 2. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,Tytan研究2：随机、开放性、对照III期研究（二线）,LOGIC研究1：随机、双盲、对照期（一线）,分层因素：既往曲妥珠单抗治疗，胃切除术状态主要终点：OS,分层因素：既往(新)辅助治疗，地区(亚洲、北美洲、其他)主要终点：OS,LOGIC：没有达到主要终点OS,Hecht JR, et al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001.,P=0.3492,LOGIC：亚洲人群OS获益,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,ASIA亚组,CapeOx+LCapeOx+P,1.0,0.8,0.60.4,0.20.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,时间(月),风险人群,CapeOx+L 100,93,70,49,25,16,7,3,3,CapeOx+P 93,77,47,28,19,11,7,5,1,CapeOx+L,CapeOx+P,Median,(95% CI) (mo),N=10016.5,(13.3,20.2),N=9310.9,(9.0,14.9),HR (95% CI),0.68 (0.48,0.96),OS,Tytan：没有达到主要终点OS,Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,OS,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,时间 (月),LP (n=132)：中位11.0个月P (n=129)：中位8.9个月,HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088,Tytan：HER2高表达亚组OS获益,Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,LP (n=33)中位10.1个月P (n=29)中位8.7个月,HR=1.1695%CI=0.67-2.02P=0.5851,时间 (月),时间 (月),LP (n=52)中位14.0个月P (n=49)中位7.6个月,HR=0.5995%CI=0.37-0.93P=0.0176,IHC 0/1+,IHC 3+,OS,OS,ToGA/Tytan研究结果思考,同样针对HER2靶点，ToGA研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的TytAN研究却为阴性结果？提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。ToGA研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的热点，使人们发现了HER2阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。Tytan研究的IHC 3+亚组及LOGiC研究中的中国亚组结果显示患者使用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚组分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗EGFR代表药物：Panitumumab 帕尼单抗Cetuximab 西妥昔单抗,EOC（n=275）表柔比星(E) 50mg/m2 d1奥沙利铂(O) 130mg/m2 d1卡培他滨(C) 1250mg/m2/d d1-21,R,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,未经化疗的患者局部晚期或转移性胃食管腺癌患者（n=553）PS评分 0-2分,mEOCP（n=278）表柔比星(E) 50mg/m2 d1奥沙利铂(O) 100mg/m2 d1卡培他滨(C) 1000mg/m2/d d1-21帕尼单抗(P) 9mg/kg d1 每3周/次,试验计划入组730患者，实际入组553例2011年10月，IDMC根据中期分析结果(帕尼单抗组的OS显著较差:HR=1.53, P=0.006)停止入组，并将mEOCP组受试者全部交叉到EOC试验组,REAL-3研究：帕尼单抗,Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000,REAL-3：没有达到主要终点OS,EXPAND研究：西妥昔单抗,主要终点：PFS (独立评估)统计学假设：80%的效力，=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS个月从10个月延长到12.5个月共需入组870例患者 次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物试验期间进行了方案调整，数据最终分析时间改为发生631个PFS事件或2012年3月31日(两者择先选择其一，实际选择了后者)，原因是PFS事件实际发生率低于预期。,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.,EXPAND：未达到主要终点 PFS,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.,EGFR靶点研究的思考,以EGFR为靶点的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能达到主要研究终点，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因拉帕替尼的HER2、EGFR双靶点抑制功能也不会比HER2单靶点抑制带来更大的优势。 ,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗mTOR代表药物：Everolimus 依维莫司,GRANITE-1研究：Everolimus,Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3.,主要研究终点: 总生存期次要研究终点：无进展生存期，生活质量,随机、双盲、多中心、III期研究,100,80,60,40,20,0,0,OS (%),6,12,18,24,时间（月）,Everolimus + BSC (n/N = 352/439)Placebo + BSC (n/N = 180/217),Kaplan-Meier 曲线中位生存期Everolimus组: 5.39 月安慰剂组: 4.34 月HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08;log-rank P = .1244),2,4,8,10,14,16,20,22,GRANITE-1：未达到主要研究终点OS,Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3.,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗C-MET代表药物：Onartuzumab,Onartuzumab治疗晚期胃食管癌,根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,FOLFOXMET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌，随机、II期临床研究,未达到主要研究终点PFS,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,RILOMET-1研究：Rilotumumab,2015 ASCO Annual Meeting.Abstract No:4000,对疾病侵及范围（局部晚期 vs 转移性）和ECOG评分（0 vs 1）进行分层主要终点：OS次要终点：PFS、12个月存活率、客观缓解率ORR、安全性、药代动力学PK,*ECX：静脉表柔比星50mg/m2 D1，静脉顺铂60mg/m2 D1，口服卡培他滨625mg/m2 BID D1-21,ECX Rilotumumab治疗MET-阳性G/GEJ肿瘤的II期临床试验,Rilotumumab：未达到主要研究终点OS,该项研究因组间死亡病例失衡而提前终止（死亡病例 R vs P：128 vs 107，截止数据：2014年11月27日）。 R组OS并不优于P（组单侧检验，P值=0.99）。R组的OS，PFS和ORR更差。而且R组中所有的亚组均未见受益，包括MET表达1+的高表达肿瘤细胞人群。R组常见副反应（外周水肿，低蛋白血症，深静脉血栓和低钙血症）的发生率更高。药代动力学和MET生物标志物分析仍在进行中。,Rilotumumab治疗晚期G/GEJ肿瘤疗效较差,2015 ASCO Annual Meeting.Abstract No:4000,胃癌治疗EGFR/mTOR/C-MET靶点的思考,胃癌的异质性 细菌、环境、宿主遗传、分子机制等诸多因素复杂作用的结果作用靶点受人种、组织学、解剖部位、分子分型等因素影响靶点的选择是成功的关键研究失败的可能原因目标人群未经选择（Tytan）因化疗药物毒性反应造成剂量强度过低（REAL-3）,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗VEGF/VEGFR代表药物：Bevacizumab 贝伐单抗Ramucirumab 雷莫芦单抗Apatinib 阿帕替尼Regorafenib 瑞戈非尼,VEGF/VEGFR是重要的肿瘤血管生成通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),作用于VEGF/VEGFR通路靶点的药物,apatinib,AVAGAST研究：贝伐单抗,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,主要研究终点：OS分层因素：地理区域氟尿嘧啶药物使用疾病状态,*若卡培他滨禁忌，可改用 5-FU卡培他滨 1000 mg/m2 bid, d1-14, q21d, 使用至PD顺铂 80 mg/m2 d1, 顺铂最多使用6周贝伐单抗 7.5 mg/kg d1, 使用至PD,全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,AVAGAST：未达到主要研究终点OS,亚组分析(计划的): 美洲 欧洲 亚洲获益PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P =0.004)ORR (46.0% vs 37.4%; P = 0.03) 贝伐单抗: 有疗效, 但地域之间有差异 肿瘤活检? 生物标志物?,国际, III期, 进展期胃癌, 一线 (n = 774)； 顺铂-卡培他滨 (or FU) + 贝伐单抗 or 安慰剂,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,REGARD/RAINBOW研究：Ramucirumab,REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究,主要终点：OS,1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,REGARD：延长主要研究终点OS,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW ：延长主要研究终点OS,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药,28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）,阿帕替尼III期研究,ASCO 2014.Abstract #4003,随机、双盲、安慰剂对照III期研究,阿帕替尼延长主要研究终点OS,阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月,PPS：符合方案集,阿帕替尼延长次要研究终点PFS,阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼组的