血栓性微血管病肾病年会

血栓性微血管病,海南省人民医院詹锋,病例一：林*，女，25岁，入院日期：2016.02.03.患者因少尿1天入院。患者昨日因“重度子痫前期、孕32周+5”在海口市妇女儿童医院行“子宫下段剖宫产术”，术中产1未成熟活女婴，术中出血200ml，术后予预防感染等对症支持治疗。术后10:00至次日晨仅648ml尿，予利尿剂治疗后无尿量无增多。急查血小板46G/L、Cr135umol/L、BUN8.33mmol/L、LDH1113U/L，考虑急性肾功能衰竭，为进一步诊疗转入省医院肾病风湿科。既往史：患者孕28周时发现血压升高，收缩压最高180mmHg，考虑重度子痫前期。在海口市妇幼保健院住院期间经降压治疗效果欠佳。妊娠20周后出现双下肢水肿，伴反复出现“蛋白尿”，未正规诊疗。体检：体温36.5、脉搏97次/分、呼吸20次/分、血压148/90mmHg，神清。颜面部及双眼睑轻度浮肿，睑结膜无苍白、充血。心、肺、腹部无明显异常。,实验室检查,黄疸三项：TB5.9mmol/L、DB2.2mmol/L、IB3.7mmol/L尿蛋白二项：尿总蛋白0.68g/L、24h尿蛋白0.03g/24h、尿微量白蛋白229.8mg/L、尿总蛋白/肌酐1.02g/gCr血脂：TRIG2.5mmol/L、CHOL5.72mmol/L输血四项、补体三项、ANCA五项、抗心磷脂抗体、ANA、抗ds-DNA、ENA多肽、Coombs、Hams、地中海贫血检测均为阴性。超声检查：肝胆脾肾心无明显异常胸部CT：肺部多发感染病变,住院期间其他辅助检查结果（至2016-02-20）：,患者2月2日行剖腹产术,治疗方案,结合患者病史及辅助检查结果，诊断“血栓性微血管病（产后溶血尿毒综合症）、肺部感染”。治疗上：申请血浆行血浆置换（2500ml/次），共3次（2016-02-04，02-06，02-09）。甲泼尼龙（40mg/d）。头孢哌酮他唑巴坦（1.5Bid）抗感染患者无尿期予规律血液透析（3次/周），最后一次血透时间为2016-02-13，2016-02-14患者尿量为960ml，后渐增多，予停透。,LDH,HBPLT,LDH,PLT,HB,病例二、*，男，33岁，因车祸于2014年11月4日收入我院神经外科，随后转呼吸内科，入院诊断为急性开放性颅脑损伤，脑挫裂伤，颅底骨折，创伤性湿肺、MODS，重度二尖瓣关闭不全，肺炎。入院时患者尿量正常，肾功能正常、血常规正常，主要气管插管、呼吸机、抗感染及对症治疗，病情稳定，但体温一直波动在37-39间（发热持续2月多，用三代头孢、碳氢霉素、氟康唑等多种抗生素）。于2014年11月20日开始出现少尿，贫血、几天后血小板降低，肌酐升高，行透析治疗，由于患者始终处于无尿，血小板降低（最低18），贫血(最低57g/L)，从2014年11月20日到2015年4月17日一直使用透析治疗，输血及输血小板治疗，共输RBC46u，血小板16u。到2015年2月因为患者始终处于无尿、肾衰状态，呼吸科要求行肾活检，2015年2月6日会诊，患者当时无尿，PLT43,HB80,综合考虑诊断为血栓性微血管病（感染所致），建议行血浆置换治疗，于10日和14日各行次血浆置换（2500ml/次），症状改善15/2PLT升到72，17/2PLT106,3月份后小便逐渐增多，12/3尿量409ml，16/3尿量1121ml。后期病情反复，再次行血浆置换6次，加用甲泼尼龙40mg/d+CTX0.4ivdripqw。病情缓解血常规正常，肌酐200umol/L左右。,检查结果的变化,PLT,HB,血浆置换,共输注红细胞68u，血小板16u，置换血浆27400ml,血栓性微血管病（Thromboticmicroangiopathy，TMA),血栓性微血管病,血栓性微血管病（TMA)是一组急性临床病理综合症，主要特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和微血管内血小板血栓造成的器官受累。TMA包括了溶血尿毒综合症（HUS)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、妊娠相关、恶性高血压、硬皮病肾危相、移植相关、HIV相关性肾损伤和药物相关的血栓性微血管病。,MoakeJL.Thromboticmicroangiopathy.NEnglMed,2002,347:589-600,血栓性血小板减少性紫癜（TTP),药物相关性,不典型溶血尿毒综合症(aHUS)：与志贺毒素无关的各种细菌感染、药物，产后等，占HUS的5%-10%。补体调控蛋白基因突变是发病的主要原因。,原发性溶血尿毒综合症(D+HUS)：志贺毒素所致，大肠杆菌O157:H7为主，占HUS90%,家族性TTP:主要是编码血管性血友病因子裂解蛋白酶(vWF-CP，ADAMTS-13)基因的纯合或复合杂合突变导致ADAMTS-13的严重缺陷,获得性TTP:由于存在IgG型抗ADAMTS-13抑制性自身抗体,与药物剂量相关的直接毒性：化疗药物、环孢素、他克莫司,与免疫相关：主要产生抗ADAMTS13抗体有关，见于奎宁、噻氯匹定、氯吡格雷,妊娠相关的TMA,是产后当天至10周内出现的TMA。口服避孕药、手术刺激、感染以及重度子痫前期、胎盘早剥均是诱发因素,产后HUS,血浆置换激素+免疫抑制剂,妊娠前2/3神经症状正常抗凝血酶III正常转氨酶,血小板计数、LDH、破碎RBC,预后同治疗有关，部分遗留慢性肾衰,TTP,1、血浆置换、激素2、分娩可作为补救方案,妊娠后1/3高血压、蛋白尿抗凝血酶III下降转氨酶升高血,多预后良好,多预后良好,如分娩及时多预后良好,1、分娩2、分娩后48-72小时不恢复可用血浆治疗,严重先兆子痫HELLP综合征,TMA,TMA的病理变化,各种病因通过不同方式，最终导致微血管内皮细胞损伤，诱发微血栓形成。TMA突出的病理特征为内皮细胞肿胀内皮下无定形绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。,MayerSA，AledortLMThromboticmicroangiopathy:differentialdiagnosis，pathophysiologyandtherapeuticstrategiesJMtSinaiJMed，2005，72(3):166-175,TMA发病机制,TTP:家族性TTP主要是编码vWF剪切酶(vWF-CP，ADAMTS-13)基因的纯合或复合杂合突变导致ADAMTS-13的严重缺陷，获得性TTP是由于存在IgG型抗ADAMTS-13抑制性自身抗体，导致ADAMTS13活性降低，从而超大分子量血管性血友病因子(ULvWF)形成，进而促进血小板聚集，形成微血管血栓。HUS:为志贺毒素（大肠埃希杆菌O157：H7感染产生）引起血管内皮细胞损伤，从而激活局部凝血系统和激活血小板，发生TMA。aHUS:补体调控蛋白基因突变是发病的主要原因，主要是编码补体旁路途径调节蛋白的基因，包括H因子膜辅蛋白(MCP或CD46)、I因子及膜辅因子蛋白（）。基因突变导致这些因子活性丧失，造成补体过度活化，引起内皮细胞损伤，从而发生TMA。,MoakeNEJM2002,TMA的诊断,微血管病性溶血性贫血：破碎RBC5%，LDH升高血小板减少:PLT150109/L或者较前降低25%神经系统症状急性肾损害高热,箭头指向为破碎RBC,RafiqA,etal.AmJCaseRep,2015;16:109-114,血小板减少：血小板150109/L或者较前降低25%,实验室指标：1、外周血涂片可见破碎红细胞；2、LDH；3、微血管病性溶血性贫血；4、血清结合珠蛋白,+以下任意一系统受累,中枢神经系统精神错乱癫痫,肾脏系统肌酐eGFR尿酸异常,消化系统恶心/呕吐腹痛腹泻,检测ADAMTS13以及志贺毒素,5%ADAMTS13,志贺毒素(+),TTP,aHUS,原发性HUS,TMA的鉴别诊断,RafiqA,etal.AmJCaseRep,2015;16:109-114,治疗,针对TMA的各种发病机制制定个体化治疗,1、原发性HUS:D+HUS的致病菌多为产志贺毒素的大肠杆菌，未煮熟的牛肉是最常见的感染源。治疗原则以支持对症为原则支持治疗主要包括：输注悬浮红细胞血小板悬浮红细胞，通常在血红蛋白水平小于60g/L时输注，在有活动出血或进行有创检查时，可输注血小板。止泻药物可能会增加中毒性巨结肠的可能，需慎用。对于抗生素的使用目前尚存在争议研究认为应用抗菌素杀菌后可导致细菌已产生的志贺毒素大量释放而加重病情2、aHUS：血浆置换(新鲜冰冻血浆)是目前治疗aHUS的一线方案，尤其是对于补体H因子基因突变或存在H因子抗体的患者。针对自身免疫机制，糖皮质激素及免疫抑制剂，包括立妥昔单抗等，在结束血浆置换治疗后可试用于后续治疗。近年还使用针对C5的单克隆抗体。3、TTP：血浆置换是治疗TTP的一线药物，产生自身抗体者加用免疫抑制剂4、HELLP综合症：终止妊娠后病情短期内即可缓解，其次支持治疗5、药物性TMA：停药最重要，产生抗体者加用免疫抑制剂H因子和vWF因子基因突变者可应用血浆置换疗法以补充缺乏的因子。,妊娠相关的TMA,是产后当天至10周内出现的TMA。口服避孕药、手术刺激、感染以及重度子痫前期、胎盘早剥均是诱发因素,产后HUS,血浆置换激素+免疫抑制剂,妊娠前2/3神经症状正常抗凝血酶III正常转氨酶,血小板计数、LDH、破碎RBC,预后同治疗有关，部分遗留慢性肾衰,TTP,1、血浆置换、激素2、分娩可作为补救方案,妊娠后1/3高血压、蛋白尿抗凝血酶III下降转氨酶升高血,多预后良好,多预后良好,如分娩及时多预后良好,1、分娩2、分娩后48-72小时不恢复可用血浆治疗,严重先兆子痫HELLP综合征,TMA,血浆置换疗法,早期没有血浆置换的TTP患者，死亡率达90%，使用血浆置换后降到-。对的疗效不肯定。对患者有肯定的效果使死亡率降低一半。血浆置换治疗的机制是通过补充ADAMTS13，清除UL-vWF和ADAMTS13抗体，可以快速逆转疾病的进展。2003年英国血液学会制定临床指南。血浆置换要求在临床诊断TMA的24小时内进行，通常每次进行1个体积（40ml/kg）血浆置换，对于难治性患者可以加大置换剂量，或进行每日两次血浆置换。血浆置换应当持续至血小板完全恢复2天后才停止。应当采用冰冻血浆作为置换液，冷沉淀血浆疗效更优。,AllfordSL,HuntBJ,RoseP,MachinSJ.Guidelinesonthediagnosisandmanagementofthethromboticmicroangiopathichaemolyticanaemias.BrJHaematol,2003,120:556-573.,部分患者不适合血浆置换,血浆置换对膜辅因子蛋白（）缺乏引起的无效，因为为膜锚定蛋白不存在于血浆中。肺炎链球菌相关的aHUS患者应避免使用全血和血浆，因为成人的血浆中存在抗TF抗原的抗体从而导致加剧凝集反应，该类患者应予抗生素和洗涤红细胞。,血浆置换抵抗,通常置换710天出现明显效果，表现为血小板升高，尿量增加。血浆置换35天后症状无改善，定为血浆置换抵抗。对血浆置换抵抗患者：加强置换，可以每天2次；少数患者应用去除沉淀物的血浆治疗，去除的冷沉淀物中包含大分子vWF多聚体、纤维蛋白原和纤连蛋白；免疫抑制剂疗法。,免疫疗法,在获得性TTP中，如ADAMTS13活性重度减低，需联合应用免疫抑制剂抑制抗体持续产生，目前常用糖皮质激素，也可加用长春新碱、环孢素A等。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗注射液(美罗华)近年来逐渐应用于获得性TTP的治疗，且安全有效，早期应用，能减少血浆置换次数，并可极大减少治疗缓解后复发的概率。,中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识(2012年版)J中华血液学杂志，2012，33(11):983984,免疫抑制剂,激素：血浆置换同时甲强龙冲击治疗连续3天后改为1mg/kg.d长春新碱（incristine)：用于难治性TTP，一项小规模研究：建议早期使用（病情出现第3天）。目前采用每隔3-4天1mg,总数为4次。主要机制是改变血小板膜糖蛋白受体，阻止vWF多聚体的附着，从而抑制血小板聚集。此外可以阻止抗体对内皮细胞损伤。环磷酰胺：用于再次复发的患者无论每日口服或脉冲式治疗都有效。可以预防复发。环孢霉素：用于治疗难治性TTP，严重的间歇性TTP和自体骨髓移植后TTP检测血浆浓度200-300ug/l。,免疫抑制剂,利昔单抗（美罗华）：是一种靶向CD20阳性B细胞的嵌和性单抗。用于治疗难治性或复发性TTP，常用剂量为375mg/m2，静脉滴注，1/周4次。艾库组单抗是重组人源型抗单克隆抗体，能特异性与补体结合阻断的释放以及的形成，显著减轻血管内溶血与贫血症状。2011年美国