脂肪酸代谢-2VIP

FA的合成与分解是两种不同的代谢途径、由不同的酶系统催化进行催化、发生于细胞内的不同部位。,三、脂肪酸的生物合成Anabolismoffattyacids,Anabolismoffattyacids,组织：肝（主要）、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织亚细胞：胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸）肝线粒体、内质网：碳链延长,1.合成部位,脂肪酸的全合成与-氧化的比较,脂肪酸氧化产生的乙酰-CoA不能直接作为动物细胞脂肪酸生物合成的乙酰-CoA的来源。因为两种代谢途径的空间位置不同。,脂肪酸合成的前体物质：乙酰-CoA,Pyruvate,Oxidation,Aminoacids,(线粒体）,胞液,脂肪酸合成的碳源,高等动物脂肪酸合成最活跃的组织是脂肪组织、肝脏和乳腺,NADPH的来源:,磷酸戊糖途径（主要来源）,胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶催化的反应,乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+,2.合成原料,乙酰CoA的主要来源:,乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过柠檬酸-丙酮酸循环(citratepyruvatecycle)出线粒体。,脂肪酸的原料,乙酰CoA的转运,G=-14.23kJ/mol,在柠檬酸-丙酮酸途径中，每转移一个乙酰基，消耗两个ATP，由一个NADHH+转换为一个NADPHH+,柠檬酸裂解酶,苹果酸酶,线粒体内膜对乙酰CoA不透过，需要特殊的运输体，乙酰CoA通过柠檬酸合酶与草酰乙酸生成柠檬酸被运送到胞质。,原料的再准备丙二酸单酰CoA的合成,乙酰CoA羧化酶,丙二酸单酰CoA,生物素biotin,乙酰CoA羧化酶辅酶-生物素,生物素，水溶性维生素，维生素B7。是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。在肝、肾、酵母、牛乳中含量较多，是生物体固定二氧化碳的重要因素。,催化乙酰CoA和CO2形成丙二酸单酰CoA；反应不可逆；酶需biotin；是别构酶。是FA合成的限速步骤；活性酶有多个结合位点乙酰CoA羧化酶往往以复合体的形式出现其活性受别构调节和磷酸化、去磷酸化修饰调节。,乙酰CoA羧化酶,乙酰-CoA羧化酶催化的反应模式图,BCCP,BC,TC,脂肪酸合成的前体物,ATP,七个多肽，包括六个酶和一个ACP(酰基载体蛋白),脂肪酸合酶复合酶系FASynthetaseComplex,1.AcetylCoA-ACPtransacetylase(AT)(催化脂酰基转移)2.MalonylCoA-ACPtransferase(MT)（催化丙二酰基转移）3.-Ketoacyl-ACPsynthetase(KS)（催化脂酰基与丙二酰基缩合）4.-Ketoacyl-ACPreductase(KR)（催化酮基还原为羟基）5.-Hydroxyacyl-ACPdehydratase(HD)（催化脱水）6.Enoyl-ACPreductase(ER)（催化双键还原）,脂肪酸合酶复合酶系FASynthetaseComplex,灰色为真菌脂肪酸合成酶，彩色为哺乳动物脂肪酸合成酶2006,哺乳动物脂肪酸合酶是人体细胞中最复杂的分子合成机器之一，同时它也是抗癌药、抗肥胖药及代谢紊乱治疗的有希望的标靶。瑞士科学家近日确定了一个哺乳动物脂肪酸合酶的原子结构。2008,脂肪酸合成开始前，两种酰基基团必须占据脂肪酸合成酶系中的合适位点。,原初反应(Priming)乙酰-CoAACP-SH乙酰-S-ACPCoA-SHACP酰基转移酶乙酰-S-ACP-酮脂酰ACP合成酶乙酰-酮脂酰ACP合成酶ACP-SH,脂肪酸的合成过程,脂肪酸合成的循环反应,缩合反应第一次还原反应脱水反应第二次还原反应,脂肪酸合成的循环反应,脂肪酸的合成过程,丙二酸单酰转移反应(装载，Loading)ACP-丙二酸单酰转移酶丙二酸单酰CoAACP-SH丙二酸单酰-S-ACPCoA-SH,四步反应延伸生长脂肪链的两个碳（反应1、2）,缩合,还原,-Ketoacyl-ACPsynthetase,-Ketoacyl-ACPreductase,-D-,-酮脂酰ACP合成酶,-酮脂酰ACP还原酶,四步反应延伸生长脂肪链的两个碳（反应3、4）,脱水,还原,-Hydroxyacyl-ACPdehydratase,Enoyl-ACPreductase,-羟脂酰ACP脱水酶,烯酰ACP还原酶,MalonylCoA-ACPtransferase,脂肪酸的合成过程,ACP酰基转移酶,软酯酰ACP的转化,硫脂酶,软脂酸（C16）,软酯酰CoA,软脂酸合成的全过程,棕榈酸,软脂酸合成的全过程,CoA-SH,ACP,-酮脂酰ACP合成酶,-酮脂酰ACP还原酶,-羟脂酰ACP脱水酶,烯酰ACP还原酶,ACP酰基转移酶,软脂酸合成的总反应:,CH3COSCoA+7HOOCH2COSCoA+14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH+7CO2+6H2O+8HSCoA+14NADP+,脂肪酸的合成,动物：有4、5、8、9去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：有9、12、15去饱和酶,（三）不饱和脂酸的合成,1.代谢物的调节作用,乙酰CoA羧化酶的别构调节物抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供应增多，异柠檬酸及柠檬酸堆积，有利于脂酸的合成。,大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。,（四）脂酸合成的调节,2.激素调节,胰高血糖素：激活PKA，使之磷酸化而失活胰岛素：通过磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而复活,乙酰CoA羧化酶的共价调节：,（四）脂酸合成的调节,（一）脂肪合成的原料：,glycerol,fattyacids,四、甘油三酯的合成,脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。,肝脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。,小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪。,（二）合成部位,脂肪肝形成,第四节磷脂的代谢Metabolismofphospholipids,定义：含磷酸的脂类称磷酯。,甘油磷脂：由甘油构成的磷酯（体内含量最多）鞘磷脂：由鞘氨醇构成的磷脂,X指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,分类：,一、含磷酸的脂类被称为磷脂,机体内几类重要的甘油磷脂,（四）神经鞘磷脂和卵磷脂在神经髓鞘中含量较高,（一）磷脂是构成生物膜的重要成分,卵磷脂存在于细胞膜中心磷脂是线粒体膜的主要脂质,（二）磷脂酰肌醇是第二信使的前体,（三）缩醛磷脂存在于脑和心肌组织中,二、磷脂重要的生理功能,合成部位,合成原料及辅因子,（一）甘油磷脂的合成,全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP,三、磷脂甘油的合成与降解,3.合成途径,（1）甘油二酯合成途径,阿尔茨海默病时胆碱乙酰转化酶水平降低,乙醇胺活化成CDP乙醇胺胆碱活化成CDP胆碱,三、磷脂甘油的合成与降解,（2）CDP-甘油二酯合成途径,三、磷脂甘油的合成与降解,磷脂交换蛋白催化不同种类PL在膜之间进行交换,二软脂酰胆碱肺泡,R2-CO,O,CH2OC-R1C-HCH2OPOX,O,O,O-,磷脂酶A1(磷脂-1-酰基水解酶),磷脂酶A2(磷脂-2-酰基水解酶),磷脂酶B：溶血磷脂酰基水解酶,磷脂酶C(磷脂酰胆碱磷酸胆碱水解酶),磷脂酶D(磷脂酰胆碱磷脂酸水解酶),磷脂酶(phospholipase,PLA),（二）甘油磷脂的降解,三、磷脂甘油的合成与降解,鞘氨醇含二羟基的十八碳胺反式-D-赤藓糖型-2-氨基-4-十八碳烯-1，3-二醇神经酰胺,四、鞘磷脂(sphingomyelin),鞘氨醇,神经酰胺,鞘磷脂(sphingomyelin),鞘磷脂的性质和磷脂酰胆碱以及磷脂酰乙醇胺的性质很相近,鞘磷脂组成：鞘氨醇、脂肪酸、磷酸胆碱或乙醇胺,神经鞘磷脂酶缺乏导致尼曼-匹克氏病(Niemaoh-Pickdisease简称NPD)又称鞘磷脂沉积病,第五节胆固醇的代谢Metabolismsofsteroidcholesterd,外源胆固醇可被小肠粘膜细胞吸收；在小肠粘膜细胞内被脂化成胆固醇脂，并随淋巴液和血液运送至肝脏；在肝脏再水解成胆固醇；由胆固醇转变成其它甾类化合物甾核结构在体内不被彻底氧化,VD3肾上腺皮质激素性激素胆汁酸胆固醇脂粪固醇,胆固醇的代谢,1、胆固醇的吸收及其在体内的变化,胆固醇在体内含量及分布：,含量：约140克,分布：广泛分布于全身各组织中,大约分布在脑、神经组织；肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多；肌肉组织含量较低；肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高。,存在形式：游离胆固醇、胆固醇酯,胆固醇的代谢,是生物膜的重要成分，对控制生物膜的流动性有重要作用；,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。,胆固醇的生理功能,合成代谢的基本特点：在胞液中进行，在动物中是在肝脏中合成；起始物质是乙酰CoA(18个)，共27个碳原子；共29步反应，四大步骤；单向不可逆反应；耗能反应，共消耗18个ATP和大约14个还原能力（NADPHH+),胆固醇的合成代谢,15个碳原子来自于乙酰CoA的甲基，12个碳原子来自于乙酰CoA的羧基,胆固醇的合成代谢,固醇共同结构：环戊烷多氢菲,一、胆固醇的合成原料为乙酰CoA和NADPH,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：胞液、光面内质网,（一）合成部位,胆固醇的合成代谢,1分子胆固醇,18乙酰CoA+36ATP+16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,（二）合成原料,胆固醇的合成代谢,甲羟戊酸的合成,（三）合成基本过程,胆固醇的合成代谢,鲨烯的合成,胆固醇的合成,HMG-CoA还原酶,胆固醇的合成代谢,限速酶HMG-CoA还原酶（羟甲基戊二酸COA）,酶的活性具有昼夜节律性(午夜最高，中午最低）可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性受胆固醇的反馈抑制作用胰岛素、甲状腺素能诱导肝HMG-COA还原酶的合成,（四）胆固醇合成受多种因素调节,胆固醇的调节,饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制HMG-CoA还原酶的合成。,饥饿与饱食,胆固醇,胆固醇的调节,胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑制HMG-CoA还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,激素,胆固醇的调节,甲亢,二、转化成胆汁酸及类固醇激素,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,（一）胆固醇可转变为胆汁酸,胆固醇在在肝细胞中转化成胆汁酸(bileacid)，随胆汁经胆管排入十二指肠，是体内代谢的主要去路。,胆固醇的去路,（二）胆固醇可转化为类固醇激素,（三）胆固醇可转化为维生素D3的前体,7-脱氢胆固醇,胆固醇的去路,第六节血浆脂蛋白代谢MetabolismofLipoprotein,一、血脂是血浆所含脂类的统称,血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。,外源性从食物中摄取内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,定义：,来源：,血脂,血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,正常成人空腹血脂的组成及含量,电泳法,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,二、不同血浆脂蛋白其组成、结构均不同,（一）血浆脂蛋白的分类,血浆脂蛋白,超速离心法分类：CM、VLDL、LDL、HDL,乳糜微粒chylomicron(CM),极低密度脂蛋白verylowdensitylipoprotein(VLDL),低密度脂蛋白lowdensitylipoprotein(LDL),高密度脂蛋白highdensitylipoprotein(HDL),血浆脂蛋白,蔗糖浓度0.25M1.00M2.00M0.50M加液层,（二）血浆脂蛋白的组成,血浆脂蛋白,载脂蛋白(apolipoprotein,apo)指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,apoA:A、A、A、AVapoB:B100、B48apoC:C、C、C、CapoDapoE,（三）载脂蛋白,定义：,种类（20多种）,血浆脂蛋白,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A激活LCAT(卵磷酯胆固醇脂转移酶)C激活LPL(脂蛋白脂肪酶)A辅助激活LPLC抑制LPLA激活HL(肝脂肪酶),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,A识别HDL受体B100，E识别LDL受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,载脂蛋白功能：,血浆脂蛋白,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,（四）脂蛋白的结构,血浆脂蛋白,来源：,三、血浆脂蛋白是血脂的运输形式,（一）乳糜微粒,血浆脂蛋白,代谢：,乳糜微粒,运输外源性TG及胆固醇酯。,CM的生理功能：,来源：,+apoB100、E,代谢：,VLDL,VLDL残粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶HL肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的TG磷脂、胆固醇及其酯,以肝脏为主，小肠可合成少量。,极低密度脂蛋白,VLDL的生理功能：运输内源性TG。,来源：LDL由VLDL转变而来。,代谢：,LDL受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apoE或apoB100的脂蛋白，故又称apoB,E受体。,低密度脂蛋白,VLDL受体代谢途径：,低密度脂蛋白,LDL的非受体代谢途径,氧化修饰LDL,低密度脂蛋白,转运肝合成的内源性胆固醇。,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。,LDL的生理功能：,主要在肝合成；小肠亦可合成。CM、VLDL代谢时，其表面apoA、A、A、apoC及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,HDL1，HDL2，HDL3,来源：,分类（按密度）：,高密度脂蛋白,HDL的代谢,主要是参与胆固醇的逆向转运(reversecholesteroltransport,RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。HDL是apo的储存库。,HDL的生理功能：,高密度脂蛋白,血浆脂蛋