多囊卵巢综合征诊疗新进展内分泌学会PCOS诊疗指南解读

多囊卵巢综合征诊疗新进展2013年内分泌学会PCOS诊疗指南解读,主讲人：林金芳,L.CN.WH.07.2014.0344,PCOS是一种诊治复杂的妇科内分泌疾病,PCOS,PCOS国际及国内指南一览,内分泌学会2013年PCOS诊疗指南概述,由美国内分泌学会和欧洲内分泌学会指定的内分泌专家工作组、方法学家、医学写作人士共同讨论制定。以循证医学为基础，用GRADE系统明确了证据质量和推荐强度。评价了不同质量方案的重要结局，从临床医师、患者及政策制定者角度做出了实用的诠释。,指南从诊断标准、合并的其他临床问题及治疗策略三个方面提出建议，并提供相关循证依据。,Yuyang,ChineseJournalofEndocrinologyandMetabolism,2014,30(2):89-92EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,GRADE系统介绍,卫生系统中证据推荐分级的评估、制订与评价(TheGradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE)系统是循证医学的最新进展，是当前证据质量和推荐强度分级的国际标准之一，适用于临床实践指南、系统评价和卫生技术评估。GRADE系统是由世界卫生组织(WHO)在内的19个国家和国际组织于2000年成立的工作组共同讨论，并于2004年正式推出的证据质量分级和推荐强度系统，是证据发展史上的里程碑事件。目前GRADE系统最主要应用领域是临床实践指南，清楚的呈现纳入证据的质量并明确给出推荐意见分级的指南，不仅方法学质量更高，而且更有利于指南传播和应用。,曾宪涛，中国循证医学杂志，2011,11(9)：985-990陈耀龙，中国循证儿科杂志，2013,8(1)：64-65,GRADE证据推荐强度分级,曾宪涛，中国循证医学杂志，2011,11(9)：985-990陈耀龙，中国循证儿科杂志，2013,8(1)：64-65,GRADE证据质量分级详情表,诊断标准,诊断标准,青春期,成年人,围绝经期和绝经后,建议对于青春期女孩子的PCOS诊断应该是基于临床和/或生化证实的雄激素过多症上，同时患者应有持续的月经稀发的症状仅仅无排卵相关的症状及卵巢的多囊表现是不足以做出PCOS的诊断的（2C）。因为这两种症状在生殖成熟过程中也是非常常见的,目前尚无此年龄阶段的PCOS诊断标准推测假定性的诊断可以建立在记录完好的长期月经稀发以及高雄的病史上，卵巢的多囊表现也可提供额外的支持性证据（2C）,鹿特丹标准排除性诊断对于闭经或者严重多囊卵巢，建议更全面的评估以排除其他病因（2B）,PCOS高发于育龄女性，本指南沿用2003年鹿特丹诊断标准。对于非育龄女性，如青春期、围绝经期及绝经后女性，指南特别提出诊断侧重点有所不同。,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,成人PCOS诊断标准推荐总结,尽管3个标准均存在局限性，编写组建议采用鹿特丹标准诊断PCOS；所有标准均需排除可导致相同症状和表征的其他诊断；a所有分类均将雄激素过多症的临床或生化表现作为一项诊断标准。如果雄激素过多症临床上缺乏男性化表现，则无需再进行血清雄激素检测。与之相似，如果患者具有雄激素过多症特征和排卵障碍，则无需再进行卵巢超声。,源自NIH基于证据的PCOS方法论研讨会的PCOS主要特征的诊断的优缺点,诊断PCOS前需排除其他病因,根据临床表现进行排除诊断,合并的其他临床问题,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,皮肤病变,皮肤病变：多毛、痤疮和雄激素性脱发是典型的高雄激素血症的皮肤表现。在合并肥胖的PCOS患者中还可见到黑棘皮症。,多毛：在普通人群中的发病率为515，但在PCOS患者中高达6575，并且在合并腹型肥胖患者中更为突出痤疮、高雄相关的脱发：痤疮在青少年患者中较多见，发病率为1425，雄激素性脱发出现较少且较晚，有研究表明其与代谢综合征以及胰岛素抵抗存在关联。痤疮与高雄激素性脱发对患者是否高雄的提示不如多毛黑棘皮征：合并肥胖的PCOS患者可见黑棘皮症,建议对PCOS患者进行全面的体检和皮肤病变评估（1B）痤疮、高雄相关的脱发与患者情绪抑郁有关,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,不育,不育在PCOS患者中是突出存在的临床问题有临床研究指出，近50%的PCOS患者表现为原发不孕，近25%为继发不孕。PCOS患者不孕的主要原因目前推测为排卵障碍PCOS约占排卵异常人群的7090%。一些月经规律的PCOS不孕患者，实际仍可能有排卵障碍，这样的患者可以通过黄体后期孕激素水平的测定辅助判断，同时需要筛查排卵异常以外的其他可致不孕的原因。,指南建议有怀孕意向的PCOS患者检查排卵情况（1C）指南建议有PCOS的患者除了无排卵外还应该排除其他引起不孕不育的原因（1C）,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,中国PCOS患者不孕不育相关数据,一项2007年10月至2011年9月进行的大规模PCOS流行病学调查，入选了中国10个省和直辖市的15924例中国汉族育龄妇女（19-45岁）。研究显示中国育龄女性PCOS的患病率为5.6%，这些人群中不孕不育患病率为6.36%。,P=0.259,n=549,n=284,JieQiao，et.alHumanReproduction,2013,28(9):25622569,不孕不育患病率,妊娠并发症,PCOS患者因肥胖而导致妊娠期并发症的发病风险增加，包括妊娠期糖尿病(GDM)、早产、先兆子痫等。也有部分原因是由于IVF促排卵导致的多胎妊娠。肥胖增加GDM风险被明确证实，妊娠早期流产也被认为是PCOS相关的不良妊娠结局。有小样本的meta分析显示PCOS与先兆子痫相关，同时也有较多研究发现两者之间的关系并不明确。,指南强烈推荐对这类人群筛查体重指数、血压及口服糖耐量试验，以更好地指导孕期保健（1B）。,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,PCOS增加妊娠女性早产风险,怀孕37周早产率(%),PCOS患者(n=459),对照人群(n=5049),一项纳入459例PCOS患者和5049例对照人群的队列研究，旨在评估PCOS的妊娠结局。结果显示，PCOS增加妊娠女性早产风险风险。,P=0.0001,KVNaver.BJOG.2014Apr;121(5):575-81,PCOS增加患者GDM和先兆子痫发生风险,一项纳入459例PCOS患者和5049例对照人群的队列研究，旨在评估PCOS的妊娠结局。结果显示，PCOS增加妊娠女性早产风险风险。,KVNaver.BJOG.2014Apr;121(5):575-81,子代情况,动物模型研究提示，胚胎受高雄激素环境影响，成年后会增加PCOS的发生风险。人类妊娠期血清睾酮水平会升高，但对于子代PCOS发生率是否增高的相关研究有限，结果也不尽相同。,指南建议对PCOS患者子代不做特殊检查及干预（2D）,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,子宫内膜癌,PCOS患者可能同时具备多种子宫内膜癌的危险因素，例如肥胖、高胰岛素血症、糖尿病和子宫异常出血，其患子宫内膜癌的风险是正常女性的3倍。目前尚无证据表明PCOS是子宫内膜癌的独立危险因素。,指南不建议对PCOS患者作常规子宫内膜厚度的超声筛查（2，B）,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,肥胖,不同国家报道的PCOS患者肥胖发生率迥异，自3070不等。PCOS患者的肥胖，特别是腹型肥胖与高雄及患者代谢障碍有关。肥胖的PCOS的患者的特征之一是SHBG水平的下降和生物可利用性雄激素向目标组织传递的增加。腹型肥胖还与脱氢表雄酮、雄烯二酮水平的升高有关；雌激素，尤其是雌酮水平的也有可能升高。PCOS的患者中，肥胖患者的月经紊乱及长期稀发排卵的发生率较体重正常的患者高，对促排卵药物治疗效果更差。肥胖患者对促排卵治疗的反应也更为迟钝。,指南强烈推荐对于PCOS患者进行BMI、体脂含量及腰围的测定（1B),EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,抑郁,PCOS患者的抑郁发生率较正常人群有所增加。观察性研究和问卷调查表明，PCOS患者抑郁发生率增加，自杀倾向较正常人群高7倍。PCOS患者的抑郁症及抑郁症状发生率的增加似乎与肥胖、雄激素水平、多毛、痤疮及不孕无关。,指南建议对PCOS患者进行详细的病史询问以及时发现是否存在抑郁或焦虑，一旦确诊需进行转诊及相应的治疗(2C)。,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,PCOS患者是抑郁的高发人群,抑郁或焦虑患者28%,PCOS患者(n=100)中抑郁和焦虑发生比例(%),PCOS患者(n=100)中抑郁和焦虑症状与内分泌指标无关,李昕.中国临床医学.2013;20(3):343-345,OSA（阻塞性睡眠呼吸暂停）,高雄激素和肥胖的共同影响，PCOS患者OSA的发病率并不低于男性，甚至高于男性。有研究证实，即使在调整了可能由BMI造成的偏倚后，PCOS患者的OSA发病率仍显著高于对照组。所以提示PCOS患者OSA高发不足以直接归因于肥胖，可能还有其它原因。PCOS患者的OSA多发生于快速动眼期。,指南建议超重的/肥胖的青少年和有PCOS的女性进行OSA的筛查；经多导睡眠图明确诊断的OSA患者及时接受相关治疗(2C)。,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,2型糖尿病,PCOS患者罹患2型糖尿病几率是正常人的510倍。美国PCOS患者糖耐量受损(IGT)的总体患病率为3035，2型糖尿病患病率为310，其中不肥胖的PCOS患者上述比例分别是1015%和12%。,指南强烈推荐使用口服糖耐量试验(OGTT)作为筛查IGT和2型糖尿病的有效指标（1B）。如果患者因各种原因拒绝OGTT检查，可以考虑用糖化血红蛋白检查作替代（2C）。,*建议35年复查一次，如临床症状有进展，检查频率可相应增加，如出现向心性肥胖、体重大幅增加、糖尿病相关症状等（2C）。,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,PCOS的高雄状态影响患者糖代谢,一项观察性、横断面研究，旨在评估血清雄烯二酮(A)和睾酮(T)浓度对PCOS患者代谢功能障碍的预测效果。研究共纳入86例PCOS患者和43例对照组受试者。结果显示，高雄状态的PCOS患者空腹血糖和胰岛素抵抗指数更高，血糖异常比例更高，胰岛素敏感指数更低。,空腹胰岛素(mIU/L),胰岛素抵抗指数,糖代谢异常患者比例(%),正常A/正常T,高浓度A/正常T,高浓度A/高浓度T,正常A/正常T,高浓度A/正常T,对照组,OReillyMW.JClinEndocrinolMetab.Mar2014;99(3):10271036,a,a,c,a,a,b,a,a,a,a：与对照组相比P0.05b：与对照组相比P0.01c：与对照组相比P0.001,心血管疾病,指南认为PCOS患者面临的心血管危险因素包括以下方面：肥胖，吸烟，高血压，高脂血症，亚临床血管疾病，IGT，家族性早发心血管疾病。若存在以下四种情况之一者，考虑为心血管疾病的高危患者：代谢综合征，2型糖尿病，临床血管疾病、肾病或心血管疾病，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)。研究数据发现发生心血管事件的妇女有更低的SHBG水平和更高的雄激素水平。,指南推荐对于PCOS患者筛查是否存在以上心血管疾病的危险因素，以便及时进行干预（1C）。,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,PCOS女性心血管风险分层详细列表,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,治疗策略要点,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,激素避孕药（HC）,对于月经紊乱及多毛/痤疮的PCOS患者推荐首选HC（即:口服避孕药，贴片或阴道环）治疗（1,C）我们建议通过制定标准筛查应用HC的禁忌症(详见相关表格)，（1,B），对于患有PCOS的女性，尚无证据表明一种HC配方优于另一种。（2,C）对于PCOS患者，目前没有足够的循证学依据可以定义HC最佳的使用持续时间。,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,HC中的孕激素抑制LH水平及卵巢分泌雄激素，同时雌激素可提高性激素结合球蛋白水平，从而降低游活性离睾酮含量。目前已有的META分析表明HC可以改善胰岛素敏感性，对PCOS患者的糖耐量无显著影响。HC中所含孕激素所产生的雄激素活性对患者糖代谢的影响比炔雌醇的剂量更大。HC对于糖耐量正常或者有GDM病史的女性来说，都不增加2型糖尿病的发病风险，也不增加体重。HC对患者脂代谢的影响似乎与HC成份有关。当HC的成份对人体所产生的影响中雌激素活性占优势，则该种HC可以升高HDL并降低LDL，如果是雄激素活性占优势，效用则相反。对于HC不能改善的多毛症，可选择螺内酯治疗。,激素避孕药（HC）,使用HC（包括片剂，贴剂和阴道环）的注意事项,激素避孕药（HC）禁忌证,应用激素避孕药（HC）须排除相关禁忌证，例如：超过160/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)的高血压，病程超过20年的糖尿病。有神经病变、视网膜病变或肾脏病变，每天抽烟超过15支等。,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,青少年PCOS患者的HC治疗,对于可疑PCOS的青少年患者，如果治疗目的是痤疮、多毛、无排卵相关症状或避孕，建议将HC作为一线治疗选择。（2，C）对于可疑PCOS的超重或肥胖的青少年患者，如果治疗的目的是减重，亦建议将生活方式治疗作为一线治疗选择。（2，C）对于尚未月经初潮，但对有临床或生化高雄激素血症，且第二性征发育明显(如乳腺发育达到或超出Tanner四级水平)的女孩，建议开始予以HC治疗。（2，C）对于青少年患者的HC使用最佳维持时间目前尚不明确。,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,生活方式的调整,运动:建议PCOS患者应用运动控制超重和肥胖。（2,C）每天30分钟中等至剧烈强度的运动可以有效地抑制糖尿病以及代谢（异常）症状的进展。减重:对于超重肥胖的PCOS患者，减重可能对生殖以及代谢异常均有益，但对于正常体重的PCOS妇女似乎是无效的。（2,C）必要时可以选择药物或手术减重，可降低高雄激素血症并使月经周期恢复正常，目前尚无证据表明体重减轻与改善受孕率及妊娠结局相关。,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,二甲双胍,指南反对将二甲双胍作为改善PCOS患者皮肤症状、预防怀孕相关并发症、肥胖的一线治疗用药。（2,C）建议将二甲双胍用于有2型糖尿病或糖耐量异常且生活方式治疗失败的PCOS患者。（1,B）对于月经不规律且不能用HC治疗的PCOS患者，建议将二甲双胍作为二线治疗选择。（2,B）,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;98(12):4565-92.,二甲双胍,改变生活方式治疗不成功时，推荐使用二甲双胍以预防PCOS和IGT女性糖尿病的发生。不建议将二甲双胍用于多毛症的治疗。二甲双胍治疗痤疮的研究证据不足。二甲双胍治疗最重要的临床结果之一是可以有效改善月经周期。对于规律月经周期，有研究直接将二甲双胍与OC作对比，证实二甲双胍不如OC有效。,其他治疗不孕,不孕,推荐克罗米芬（或其他类似的雌激素调节剂如来曲唑）作为无排卵性不孕PCOS患者的一线治疗药物（1，B）建议二甲双胍作为PCOS患者不孕治疗的辅助用药以预防IVF过程中的OHSS。（2，C）,EndocrineSociety.JClinEndocrinolMetab.2013Dec;