氟尿嘧啶大肠癌术中应用专家共识

专家组成员,结直肠癌术中缓释型氟尿嘧啶腹腔内化疗共识专家组2011年1月，上海,蔡三军（组长） 复旦大学附属肿瘤医院陈锦先 上海交通大学附属仁济医院 李继坤 上海第一人民医院王 强 （执笔） 第二军医大学附属长征医院赵任 上海交通大学附属瑞金医院,全球结直肠癌发病情况,结直肠癌新发病例数约120万居常见恶性肿瘤发病率第二位，结肠癌占60%，男性排第三位，女性排第二位；死亡率排第四位。结直肠癌的发病率一直呈上升趋势，发展中国家结肠癌的发病率上升更明显,WHO IARC 2008,中国常见恶性肿瘤新发病率和死亡率,结直肠癌复发转移的形式,2000年日本大肠癌研究会5826例病人统计结果,直肠,结肠,国内外研究概况,1、腹膜播散的主要形式,临床转移腹膜癌结节（或腹膜种植）亚临床转移游离癌细胞,临床转移腹膜癌结节,预后差、终末阶段 中位存活时间约6个月,6 months - Chua et al, Cancer，1989（n=100）5.2 months - EVOCATE, Cancer，2000（n=1100）7 months - Jayne et al, Br J Surg，2002（n=349）,治疗手段,减瘤手术腹腔温热灌洗及术后早期腹腔化疗全身化疗,治疗效果不佳，中位生存时间无明显提高,减瘤手术 + 术中腹腔内化疗或温热化疗 对腹膜癌结节的治疗作用？,Cytoreductive Surgery and Intraperitoneal Chemotherapy for Peritoneal Carcinomatosis,Surgical Treatment of Carcinomatosisof Colorectal Ca Origin,Completeness of Cytoreduction Score,NetherlandsR-1 absence of residual tumorR-2a residual tumor, no nodules larger than 2.5 mmR-2b residual tumor 2.5 mmSugarbaker,Verwaal et al, J Clin Oncol 2003,aggressive cytoreduction in combination with HIPEC (MMC,41-42 C),Randomization105 patients,Palliative Chemotherapy51 patients,Experimental Arm54 patients,HIPEC49 patients,standard adjuvant chemo33 patients,standard chemotherapy44 patients,Verwaal et al, J Clin Oncol 2003,Overall Survival,Verwaal et al, J Clin Oncol 2003,But There is Toxicity,4 deaths (8%) with HIPEC all related to sepsis7 (15%) fistulasAll got J-tube,Verwaal et al, J Clin Oncol 2003,减瘤 +术中腹腔温热化疗 获益 和 风险 并存,获益 大于 风险,亚临床转移游离癌细胞,亚临床转移的检测方法,细胞学涂片 癌标志物免疫组化方法 RT-PCR 癌标志物 mRNA水平（定量）：,CEA、CK20、MUC 1、Laminin、ephrin B4、matrilysin,Lancet Oncol 2009; 10: 7279,腹腔脱落癌细胞与术后生存率相关,脱落癌细胞腹膜播散的过程,癌细胞,ECC (+),亚临床转移,胃肠浆膜转移淋巴结被膜医源因素,细胞因子活性 侵袭力粘附分子粘附力,种 子,腹膜损伤,临床转移,粘附增殖结节形成,土 壤,多种细胞因子医源因素间皮细胞脱落间皮下基质裸露腹膜纤维化,腹膜种植转移的机理 - 种子土壤学说,进展期胃癌(浆膜浸润)、 22例 CY（+）/663 例无肉眼腹膜播散 ； 均根治性切除手术 全腹腔大量冲洗 开腹后冲洗，每次1L，共12次 - Cytology 关腹前冲洗，每次1L，共12次 - RT-PCR for CEA,腹腔大量冲洗对游离癌细胞的清除是困难、有限的,Gastric Cancer 2002; 5:16872,开腹后，在细胞学检测水平，第7次（7 L水）转阴性,关腹前，在RT-PCR检测水平，第9次（9 L水）转阴性,无浆膜浸润进展期胃癌,腹腔大量生理盐水冲洗切除后每次以生理盐水100ml，共10次；冲洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有动脉周围，收集每次的冲洗液，检测CEA+CK20表达量,6th 3.8105 cells/100 ml 8th 2.8 cells/100 ml 9th 0 cells/100 ml10th 0 cells/100 ml,Clin Cancer Res 2003； 9：67885,腹腔大量冲洗对游离癌细胞的清除是困难、有限的,无盐水腹腔冲洗 作用有限,Dis Colon Rectum 2004;47:2114-9,结直肠癌切除术后腹腔无盐水冲洗液渗透压变化,1L/each time,无盐水腹腔冲洗 浸泡32分钟以上才能裂解全部癌细胞,Dis Colon Rectum 2004;47:2114-9,Mean Surviving cell numbers,Time (minutes),CONCLUSIONS:Current distilled peritoneal lavage methodology is inadequate because complete cell lysis requires water incubation for longer time periods than is currently practiced.,腹腔内化疗药物清除途径,腹腔内药 物,壁层腹膜,淋巴系统,门静脉,肝脏,体循环,腹腔化疗药代动力学优势显著,腹腔液门静脉股动脉,120、240min,腹腔浓度较股静脉高139、64倍 门静脉较股静脉高13.3、6.5倍 腹腔给药可明显提高药剂的有效浓度，延长作用时间，毒副作用未见增加,化疗干预的时机须早 a. 腹腔化疗药物的穿透力很有限,J Natl Cancer Inst 1997; 89(7): 480-87,肿瘤负荷越大，对化疗越不敏感，因此，在内科治疗之前祛除肿瘤巨块不仅可以减少肿瘤负荷，而且可以减少耐药肿瘤细胞的比例。手术后肿瘤负荷降低，可刺激残存的肿瘤细进入细胞增殖周期，使细胞毒类药物对增殖期细胞的杀伤作用明显增强。,腹腔化疗干预的时机须早 b.术中及术后早期是手术创造的最佳化疗机会窗,亚临床转移灶导致腹膜复发的实验依据,肿瘤切除术后微小残留癌灶的生物学特征,当天残留癌便呈现加速增殖动力学改变，一周后肉眼可见瘤灶,当天比3天后化疗对残留癌细胞动力影响大3天后化疗需较高剂量才能达到当天较低剂量的效果（细胞动力学指标）,Bernard Fisher,et al cancer research 1983,43(4): 1488-1492,化疗最佳机会窗短暂，错过时机腹腔化疗难凑效,Sugarbaker分析发现1,1.Kaiumarz S. Sethna, Paul H. Sugarbaker. Cancer Therapy.2004,2:79-84,腹腔持续6天灌注5-FU可降低高危结肠癌的局部复发率提高生存率,Adjuvant intraperitoneal 5-FU in high-risk colon cancer: A multicenter phase III trial.,267例,134例,133例,手术根治切除+5-Fu 1.0g静脉化疗,手术根治切除+5-Fu 1.0g静脉化疗+5-FU0.6g/m2/d腹腔化疗（4-10天，共6天）,结果：整体5年生存率：74%(IPC) vs 69%(Control) II期病例5年生存率：89%(IPC) vs 73%结论：可降低II期病例术后复发率,Ann Surg, 2000; 231:449-56,85%经肝脏分解为无活性物质,稳固的三联复合物,两个关键酶,5-Fu是大肠癌化疗的基石,5-Fu是细胞周期特异性药物，静脉用半衰期仅10-20min,2,2.王波. 关于5-Fu应用者血药浓度监测的研究.实用肿瘤学杂志，1993,8（3）：185-7 3.Shyu RY,Jiang SY,Jong YJ,Cheng KC.1.Cells Tissues Organs,2004,177(1):37-46 4.Takanori Hattori,Burkhard elpap,Peter.Cancer Res,1984 Nov,44(11):5266-72 5. Yousuf N,Khan S,Sheikh Y,Hyams D.J Surg Res.1991 Dec,51(6):457-62,缓释化疗作用时间可覆盖多个细胞周期时间，杀灭残留癌细胞更有效,中人氟安缓释化疗有效作用360-500小时,缓释型5-FU术中化疗是在手术彻底减负荷的基础上，长效作用因手术减负荷而进入化疗敏感期的残留癌细胞,氟尿嘧啶植入剂与其它剂型药代动力学简单比较,组织最低抑瘤浓度0.05 g/g血液最低抑瘤浓度 0.1 g/ml,（1）毕建威、魏国等，植入用缓释氟尿嘧啶犬腹膜和腹主动脉旁植药实验研究中华外科杂志20055 （2）Schuller J, Cassidy J, Dumont E, et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemother harmacol, 2000; 45: 291-297.,中人氟安局部药代动力学,21例胃癌患者术中植入中人氟安总量600mg测腹水药物浓度,1d 21例直接抽腹水4d 11例直接抽腹水 10例注入NS再抽腹水7d 6例直接抽腹水 15例注入NS再抽腹水10d 21例均注入生理盐水再抽腹水,陈彧泮，王天翔.中国实用外科杂志,2009 29(12) sup(2) :33-35,第10d所有腹水标本的药物浓度均高于起效浓度（0.1mg/L）,中人氟安术中区域性缓释化疗适应症,进展期有高危复发风险的结直肠癌患者。肿瘤侵及浆膜或侵及周围临近组织、器官者；有淋巴结转移者；有癌性腹水或腹腔冲洗液细胞学检查游离癌细胞为阳性或可疑阳性者；腹腔冲洗液CEA、CK20等微转移分子标志物阳性或可疑阳性者；术中切除肿瘤中瘤体被过度挤压或瘤体、肠管被分离破裂者，等,不推荐使用情况,肿瘤穿孔伴有弥漫性腹膜炎患者；肠梗阻患者；有严重的贫血、低蛋白血症和大量腹水者,用法、用量,在完成手术操作、腹腔冲洗后腹腔内撒播使用缓释型氟尿嘧啶，推荐剂量为600-900mg。腹膜返折以上结直肠癌患者，可均匀撒播在瘤床、肠系膜、盆腔和后腹膜表面等部位；腹膜返折以下直肠癌患者，可均匀撒播在骶前、侧盆壁、肠系膜和后腹膜表面等部位。此外，结合结直肠癌腹膜播散、淋巴转移规律，也可以采用对腹腔内某些区域定量撒播。例如：右半结肠根治术可以按照瘤床表面400-600mg、相邻肠系膜表面200mg、后腹膜表面100-200mg和盆腔内100mg撒播；低位直肠癌根治术可以按照骶前200-300mg、盆侧壁100-200mg、肠系膜200mg和后腹膜表面200mg撒播使用。,注意事项,（1）术中应尽量均匀撒播，使药物均匀地分布在腹腔及其相应部位。应避免在腹部切口和会阴部切口下放置药物；避免在脉络化的血管表面放置药物，尤其是受损之血管旁集中给药。特别强调避免各种形式的单点集中给药；（2）吻合口旁一般不推荐撒播药物。若在吻合口旁使用，给药剂量也不应超过100mg。,中人氟安大肠癌术中缓释化疗的结果,5-Fu SRI对术后2年局部复发率的影响,中人氟安术中区域性缓释化疗降低了大肠癌局部复发率,肖军等