血栓心血管基础

止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,长海医院心内科陈少萍 博士,赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）,世界第三大制药企业,抗血栓药,氯吡格雷,依诺肝素钠,心血管药,厄贝沙坦,概要,心血管系统生理基础与止凝血血栓形成机理常用抗栓溶栓药物作用机制心血管血栓栓塞性疾病-动脉粥样硬化血栓形成与急性冠脉综合征,心血管系统解剖生理基础,心血管系统生理功能,构成: 心脏血管动脉静脉毛细血管主要功能:心脏持续搏动泵血维持生命快速运送营养物质及代谢废物激素调控:运送激素作用至靶器官自我分泌体温调节:平衡热量,动 脉,心室发出行进中不断分支小动脉最后移行为毛细血管管壁较厚，平滑肌、弹力纤维较多，具有舒缩性和弹性 又称“阻力血管”随心脏收缩、血压高低而明显搏动功能：心室射血时，管壁扩张心室舒张时，管壁回缩，促使血液继续向前流动,管腔窄，压力高，血液流速快，剪切应力高血小板易于聚集，形成血小板（白色）血栓动脉血栓的治疗应加强抗血小板治疗,动脉的生理特点,引导输送血液返回心脏小静脉起始于毛细血管逐渐汇合成中静脉、大静脉，末端终止于心房静脉管壁薄，平滑肌和弹力纤维少，缺乏收缩性和弹性 又称“容量血管”功能：平时容纳全身70%的血液静脉瓣有助回流,静 脉,管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小血小板不易聚集，多形成红色血栓 血小板成分少抗栓治疗应主要针对凝血酶(IIa),静脉的生理特点,极细微的血管 管径为7-9微米，连于动、静脉之间，互相连成网状数量大（成人）总数300亿 长约11万km可绕地球2.7圈遍布全身(除软骨、角膜、毛发上皮和牙釉质)毛细血管壁薄 通透性大: 一层内皮细胞 少量纤维组织管径小，血流很慢，易于血液与组织之间进行物质交换,毛细血管,心脏结构,成年人心脏重300克心跳70次/分钟泵血70毫升/次 5升/分钟一生泵血做功=上举3万公斤物体到喜马拉雅山顶峰血液循环永不停息停5-7分钟大脑皮层不可逆损伤脑血循环停3 10秒意识丧失,心脏结构,心脏中空的肌性器官心脏壁由里至外分三层1心内膜 最里层由内皮和结缔组织构成，表面光滑结缔组织内有神经（心脏传导纤维束）和血管,心内结构,2心肌层最厚一层心室肌比心房肌厚 心房与心室的肌纤维不连续，由纤维环分隔 位于冠状沟房室束：房室之间心脏传导纤维，不受纤维环的隔断由心房直达于心室,心内结构,3心外膜：心包脏层 间皮及脂肪结缔组织构成 冠状血管行于心外膜内穿入心肌 由心房直达心室,心内结构,血流量大心脏是体内最活跃的器官，维持人体生命活动所必需，不停地博动心脏重量只占体重的0.5%心肌的总血流量占心排血量的5%：约250ml/min（70kg成人）,心 肌,摄氧量高心肌是全身组织平均需氧量的10倍，骨骼肌的4-5倍心肌摄取动脉血70%的氧 是机体中动静脉氧差最大器官一般组织只摄取动脉血22%的氧量心脏活动能量，几乎完全依靠有氧代谢静息状态心肌也最大限度地从动脉血中摄氧,心肌,冠 脉 循 环,冠脉循环:心脏-泵血动力器官 本身营养和能量来源-冠状动脉:起于主动脉根部，分左右两支行于心脏表面，从心外膜穿入心壁形成丰富毛细血管网-冠状静脉伴行冠状动脉收集静脉血，经冠状静脉窦回流右心房,冠 脉 循 环,冠 脉 循 环,冠脉供血特点1 心脏收缩时，血液不易通过，舒张时，心肌得到足够的血供2 心肌毛细血管密度高，约为2500根/mm2，每个心肌细胞伴随一支毛细血管，有利摄氧和物质交换3 冠脉之间有丰富吻合支、侧支冠脉阻力小，血流量大，占心排血量的5%，确保心脏有足够的营养,心脏循环,生理性止凝血和血栓形成机理Hemostasis & Thrombosis,物理性屏障隔绝血小板、凝血因子与内皮下促凝物质直接接触化学性屏障含硫酸乙酰肝素:与抗凝血酶AT结合活性抗凝/促纤溶因子合成 ATPGI2 t-PA,血管内皮细胞的基本特性保持血液正常流动和抗血栓形成,物理性屏障破坏-暴露组织因子TF、胶原、 vWF使血小板、凝血因子与内皮下促凝物质结合化学性屏障损害合成抗纤溶因子 PAI-1,受损血管内皮细胞的促凝血特性,血栓形成的条件,内皮细胞或者血管壁损伤,血液流变学因素,血液淤积、流速变慢,组织因子释放、接触激活,血栓形成的条件,初级止血过程,血管内皮细胞损伤暴露胶原、组织因子、vWF因子血小板粘附：通过GPIb-IX受体连接vWF因子粘附胶原血小板激活：释放多种因子，促进血小板聚集血小板聚集：通过GPIIb-IIIa受体连接纤维蛋白原再连接成网形成白色血栓血小板血栓,血小板的粘附、激活和聚集,血小板聚集形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞内皮下,血小板粘附到内皮下,血小板血栓,血小板的粘附与聚集,致密颗粒,血小板,GPIIb-IIIa, 颗粒,GPIb-IX,VWF,胶原,血小板的超微结构,粘附受体GPIb/IX-vWF 受体GPIa/IIa-胶原受体GPIV、GPVI -胶原受体聚集受体GPIIb/IIIa-纤维蛋白原等受体激动剂受体二磷酸腺苷(ADP) 受体凝血酶受体5-羟色胺(5-HT) 受体TXA2 受体肾上腺素受体花生四烯酸受体,血小板表面的受体,粘附GPIb/IX-vWF-胶原聚集GPIIb/IIIa-纤维蛋白原-GPIIb/IIIa释放-颗粒和致密颗粒内活性物质合成血栓素2 （TXA2）,血小板生理, 颗粒P-选择素-血栓球蛋白（-TG）血小板第4因子（PF4）血小板源生长因子（PDGF）等粘附蛋白（共同的RGD 序列，如vWF）致密颗粒5-羟色胺（5-HT）二磷酸腺苷（ADP）Ca2+,血小板的释放,合成的物质TXA2其他释放的物质组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)纤溶酶原激活剂的抑制剂(PAI-1)血小板激活因子(PAF)V因子,血小板的释放,次级止血过程,血小板激活及凝血系统启动瀑布式凝血连锁反应(CASCADE)形成凝血酶(IIa)纤维蛋白原形成纤维蛋白,外源性凝血系统(组织因子激活途径),血管内皮下组织损伤TF(III) VII VIIa-III XaX 纤维蛋白原(I)凝血酶原II 凝血酶IIa 纤维蛋白单体(Ia) XIIIXIIIa 可溶纤维蛋白多聚体 （红色血栓）不溶性交联纤维蛋白体,Va Ca 2+,Ca 2+,PL,PL,内源性凝血系统(接触激活途径),内皮下胶原接触激活XII XIa IXa VIIIaXa X Ca 2+ I II IIa Ia 红色血栓,Va Ca 2+,PL,PL,血 管 壁 损 伤血管收缩 胶原 释放组织因子 内源性途径 外源性途径 血小板粘附、聚集 Xa 血小板聚集体 凝血酶原 凝血酶 初期止血血栓 二期止血血栓 （白色血栓） （ 红色血栓）,两条凝血途径的交汇点或者共同通路因子Xa作用：对凝血瀑布诱导和放大一个分子的因子Xa产生 1800个凝血酶分子,因子Xa是核心因子,内皮损伤:胶原,组织损伤:TF(III),XI,XIa,XIIa,IX,VII,X,Xa,(1),(-),(2),(-),IIa IXa XaXIa XIIa,组织因子途径抑制物,抗凝血酶,凝血酶原(II),凝血酶(IIa),纤维蛋白原,纤维蛋白单体,纤维蛋白肽A,纤维蛋白多聚体,血栓调节蛋白,(+),(+),(-),(-),(-),XIII,XIIIa,活化的蛋白C,(3),V,V VIII,蛋白S,tPA uPA,PAI,交联的纤维蛋白多聚体,纤溶酶,纤溶酶原,纤维蛋白降解产物(D-二聚体),a2-抗纤溶酶,凝血酶与血小板,凝血酶在止血中的作用,凝血系统裂解纤维蛋白原变成纤维蛋白单体激活因子XIII(形成交联的纤维蛋白多聚体)激活因子 V 因子 VIII因子XI(正反馈),血管壁诱发白细胞趋化刺激平滑肌细胞增殖释放生长因子、细胞因子和血管活性物质，尤其PDGF、b-FGF 和 c-fos,凝血酶在止血中的作用,血小板通过血小板受体激活血小板，使血小板表达GPIIb/IIIa，诱发血小板聚集，合成TXA2,血小板在止血中的作用,血小板在血栓与止血中的作用,止血：形成血小板血栓凝血：提供PF3，激活后磷脂膜翻转，负电荷暴露，提供凝血反应附着表面释放血管活性物质：如TXA2、PAF、5-HT表达和释放生长因子：PDGF释放促凝因子：如PAI-1、PF4、TXA2血块回缩：释放血栓收缩蛋白，使血块收缩稳定,血小板初级止血，始动凝血酶次级止血血栓（纤维蛋白血栓）形成,血小板与凝血酶,血小板,凝血酶,血栓形成,正反馈,生理性抗凝血机制,1抗凝血酶AT/AT3合成：肝细胞 内皮细胞功能：不可逆结合灭活 IIa Xa IXa XIa XIIa肝素依赖性 （增强抗IIa 2000倍）,抗凝血酶,2 蛋白C/S系统包括PC PS TM APCI 主要灭活Va VIIIa3 组织因子途径抑制物 TFPI外源途径的主要抑制物-直接抑制Xa-抑制TF-VIIa复合物,生理性抗凝血机制,组织因子途径抑制物,纤溶激活,清除纤维蛋白,在破口修复后,恢复血流肝细胞纤溶酶原Pg纤溶酶Pn纤维蛋白表面uPA tPA内皮细胞IIa Xa,D-二聚体的产生,纤溶和纤溶抑制目的:适时和定点清除血栓,(2-AP),FIBRIN,游离tPA,纤溶,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白, 纤维蛋白原,激活,外源性: t-PA, 尿激酶,内源性: 因子 XIIa, HMWK, 激肽释放酶,外来的: 链激酶,纤维蛋白（原）降解产物,止凝血实验室指标,血小板计数血小板功能试验(聚集、粘附、收缩)血管壁功能试验: 出血时间BT 反映血管壁通透性脆性、血小板数量及功能等缩短:提示血栓前状态或血栓栓塞性疾病,止凝血实验室指标,4.凝血障碍检查-凝血时间CT-激活部分凝血活酶时间APTT反映内源性凝血系统功能缩短:提示高凝状态或血栓栓塞性疾病延长:10s内源系统诸因子促凝活性降低-血浆凝血酶原时间PT反映外源性凝血系统功能缩短:3s提示高凝状态或血栓栓塞性疾病,止凝血实验室指标,-纤维蛋白原定量测定增多:提示高凝状态或血栓栓塞性疾病5.纤溶系统障碍检查D-二聚体反映纤溶酶活跃、纤维蛋白降解增多升高:提示VTE、心脑血栓栓塞性疾病、DIC6.抗凝物质检测(抗凝血酶活性),血栓栓塞性疾病,血栓形成(thrombosis)血管局部血凝块形成的过程血栓(thrombus)形成的血凝块栓塞(embolism)局部形成的血栓顺血流堵塞其他部位栓子(embolus)导致栓塞的血凝块,血栓形成与栓塞,血管血栓栓塞性疾病,动脉血栓形成/栓塞急性冠状动脉综合征，脑血管血栓形成,外周动脉血栓形成静脉血栓形成/栓塞深静脉血栓形成，肺栓塞全身血管血栓形成/栓塞弥散性血管内凝血(DIC),在动脉粥样硬化血管内，在斑块破裂的基础上形成富含血小板的血栓 全身性进展型的病变,广泛累及多处动脉血管床致死风险:急性心肌梗死、缺血性脑卒中血管性死亡,动脉粥样硬化血栓形成Atherothrombosis,血栓栓塞性疾病治疗,抗栓(antithrombosis)抗凝血酶(anticoagulation, antithrombin)抑制凝血酶的产生(generation)和活性(activity)抗血小板(antiplatelet)抑制血小板的粘附(adhesion)和聚集(aggregation)溶栓(thrombolysis)/纤溶(fibrinolysis)降解纤维蛋白血栓,抗栓与溶栓,抗血小板药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TxA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,噻氯匹定氯吡格雷,ASA,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,摄取,环氧化酶Cox抑制剂阿司匹林ADP受体拮抗剂噻氯匹定(抵克力得)氯吡格雷(波立维)血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂单克隆抗体abciximab 阿昔单抗KGD环肽integrelin非肽类tirofibanlamifiban口服fradafibanxemilofiban血小板 GPIb 受体拮抗剂单克隆抗体、von Willebrand 样肽或抑制剂,抗血小板药物的分类,血小板5-HT2受体拮抗剂安步乐克血栓素TXA2合成酶抑制剂Ridogrel磷酸二脂酶抑制剂双密哒嗼(潘生丁)、西洛他唑前列腺素类似物NO供体,抗血小板药物的分类,不可逆地抑制血小板膜上的Cox，抑制血小板TXA2的合成与释放及其诱发的血小板聚集血浆半衰期20分钟口服: 75mg-呈剂量依赖性地抑制Cox活性，100mg完全抑制TXA2的生物合成-要迅速发挥作用，须使用300 325mg的负荷剂量，如溶栓前适应症:急性治疗(AMI UA IS)二级预防(MI IS TIA SA),阿司匹林的作用机理,氯吡格雷阻断血小板膜上的ADP受体 （P2Y12）抑制ADP对血小板聚集的放大作用，抗血栓形成抗炎作用抗增殖作用-抑制平滑肌细胞有丝分裂，阿司匹林（-）,氯吡格雷作用机理,COX (环氧化酶)ADP (5二磷酸腺苷)TXA2 (血栓素),氯吡格雷,ASA,COX,ADP,ADP,C,GPllb/llla纤维蛋白原受体,活化,ASA,氯吡格雷和阿司匹林的协同作用,Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.,噻氯匹定和氯吡格雷不可逆地抑制ADP诱发的血小板聚集依剂量不同，在数小时至数日起作用噻氯匹定250mg qd/bid po(餐时)可引起较严重的副作用，包括白细胞减少、骨髓抑制、血栓性血小板减少性紫癜和肝功能异常，需要常规实验室监测；氯吡格雷较罕见上述副作用,噻氯匹定和氯吡格雷,双嘧达莫（潘生丁）Dipyridamole,抑制血小板磷酸二酯酶活性，增加血小板cAMP，降低血小板内Ca2+ ，抑制血小板聚集抑制腺苷再摄取，增强血浆腺苷含量与活性，增加血小板cAMP，抑制血小板聚集抑制腺苷再摄取，扩张冠脉 50-75mg, tid, po, 饭前应用：人工心瓣膜，PAD，TIA, IS,血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂,抗凝药物分类,按照作用机制间接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂按照作用部位抑制凝血酶产生的药物，如单纯因子X抑制剂、因子VII抑制剂等抑制凝血酶活性的药物，如水蛭素及其衍生物，和同时抑制凝血酶产生和活性的药物，如肝素类,1间接凝血酶抑制剂肝素、低分子肝素、类肝素2直接凝血酶抑制剂水蛭素及其衍生物（hirulog，hirugen）合成的低分子凝血酶活性部位抑制物argatrobin，efegatran等3 维生素K依赖性(II VII IX X)抗凝剂主要为香豆素类，如华法林(口服抗凝剂OAC),抗凝药物分类,与抗凝血酶特异地结合，使抗凝血酶构型改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子IIa、 IXa、Xa、XIa和XIIa等（丝氨酸蛋白酶类）大于24个糖单位的肝素还可结合激活肝素辅因子II，直接发挥抗凝作用中和内皮细胞表面电荷，促进血管释放TFPI、tPA起抗凝/促纤溶作用抗炎、抑制白细胞趋化平滑肌细胞增殖等,肝素的作用机制,肝素与低分子肝素,肝素与低分子肝素作用机制,肝